PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DE "25-HIDROXICETONA DE WINDAUS" QUE COMPRENDE LA REACCIÓN DE JULIA-KOCIENSKI.
La Vitamina D2, o ergocalciferol, es un análogo de la vitamina D.
Se diferencia de la Vitamina D3 por la presencia de un doble enlace trans y un grupo metilo extra en la cadena lateral. La presente invención describe un procedimiento de obtención de la 25-hidroxicetona de Grundmann-Windaus (22E,24S)-de-A,B-25-Hidroxiergost-22-en-8-ona, precursor de un extenso número de análogos de la Vitamina D2, en una ruta que aplica la reacción de Julia-Kocienski para generar el doble enlace trans y que utiliza como compuesto de partida el diol de inhoffen-Lythgoe fácilmente asequible a partir de la vitamina D2 comercial.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201001305.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE VIGO.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: PEREZ VAZQUEZ,MANUEL, FALL DIOP,YAGAMARE, Gómez Pacios,Generosa, SENE,MASSENE, gaye,Mohamed Lamine, Diouf,Ousmane, GÁNDARA BARREIRO,Zoila, PÉREZ-GARCÍA,Xenxo, FALL,El Hadji Alioune, COVELO RODRÍGUEZ,Berta.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/122 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el átomo de oxígeno unido directamente a un ciclo, p. ej.quinonas, vitamina K 1 , antralina.
- C07C49/513 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 49/00 Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de cetona. › formando parte un grupo cetona de un sistema cíclico condensado.
PDF original: ES-2380477_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento de obtención de la "25-hidroxicetona de Windaus" que comprende la reacción de Julia-Kocienski.
Campo técnico de la invención
La presente invención se ubica en el sector de la biotecnología, en concreto en el de la síntesis de proteínas y más en concreto en un nuevo procedimiento de síntesis del precursor de análogos de la Vitamina D2. Dichos análogos de la Vitamina D2 tienen aplicación en la industria farmacéutica y en la de productos alimenticios.
Antecedentes de la invención
La vitamina D es un heterolípido insaponificable del grupo de los esteroides. Es una provitamina soluble en grasas y se puede obtener por transformación del colesterol o del ergosterol propio de los vegetales con las radiaciones solares.
Es la encargada de regular el paso de calcio a los huesos. Por ello si falta los huesos empiezan a debilitarse y a curvarse ocasionando malformaciones, osteomalacia y raquitismo, y otros desórdenes. Además representa un papel importante en el mantenimiento de órganos y sistemas por medio de la regulación de los niveles de calcio y fósforo en sangre, promoviendo la absorción intestinal de los mismos a partir de los alimentos y la reabsorción de calcio a nivel renal. Con esto contribuye a la formación y mineralización ósea, siendo esencial para el desarrollo del esqueleto.
La Vitamina como tal es una pro-hormona, no tiene actividad hormonal por sí misma, pero se convierte en la hormona activa 1α,25-(OH)2-D a través de un mecanismo de síntesis muy regulado. Su producción en la naturaleza requiere de la presencia de rayos UV. La forma activa de la vitamina es el calcitriol que se sintetiza a partir de vitamina D2 ó D3 por hidroxilaciones en el hígado y en los riñones. Como resultado de su actuación, se produce el mantenimiento mencionado de los niveles de calcio y fósforo en los huesos y en la sangre con la asistencia de la hormona paratiroides y calcitonina.
La 25-hidroxicetona de Windaus es un precursor del que se obtienen un gran número de análogos de la Vitamina D2, y responde a la fórmula
Esta estructura muestra el doble enlace C22-C23 trans como elemento distintivo de la molécula. Conseguir esta isomería trans de C22-C23 es la principal dificultad en cualquier ruta para obtención del precursor.
La solicitud US 200917702 divulga un procedimiento de síntesis de la 25-hidroxicetona de Windaus a partir de la Vit. D2 por dos rutas diferentes. Ambas son un procedimiento de oxidación en un soporte oxidante de tipo sílice y alúmina en presencia de un agente oxidante. No se refiere en la publicación a la utilización de la reacción de Julia-Kocienski objeto de la presente invención.
La solicitud internacional WO 2006086608 describe un procedimiento de síntesis de un derivado de una 25-dihidroxivitamina D2. Describe la reacción de Julia clásica que utiliza un amalgama de sodio y mercurio (peligroso y tóxico), y que consta de 2 etapas más que la Julia-Kocienski utilizada en la presente invención. Además el derivado descrito en la invención solicitud tiene los dos carbonos C20 y C24 epimerizados, lo cual es importante porque conduce a análogos distintos de los de nuestra invención.
El esquema de la reacción sería el siguiente:
Gándara ya ha descrito dos análogos de estereoisomería cis de la Vit. D2 usando la olefinación de Julia-Kocienski (Gándara et al. "Stereoselective synthesis of (22Z)-25-hydroxyvitamin D2 and (22Z)-1a,25-dihydroxyvitamin D2", Tetrahedron letters 2009, 50, 4874-4877). En esta publicación, el 2-mercaptobenzotiazol reacciona con el alcohol del éster de partida bajo las mismas condiciones de reacción que la presente invención, dando lugar a la sulfona. Esta sulfona reaccionará con el aldehído produciéndose la reacción de Julia-Kocienski (J-K) dando lugar únicamente a la formación del alqueno cis, según el esquema siguiente:
La diferencia principal con la invención, además de utilizar distintos intermedios, es que el procedimiento de la referencia sólo obtiene el isómero cis que no reviste interés como precursor de análogos de la Vitamina D2.
La solicitud US 20060183716 A divulga la reacción de la sulfona con el aldehído del biciclo CD (el ciclo C correspondiente al anillo de 6 eslabones y el ciclo D, al de 5) y posterior condensación por Julia clásica para dar lugar al isómero trans de interés.
Iseki divulga la síntesis estereoselectiva de un compuesto trans a través de una condensación de Julia clásica (Iseki et al. "Preparation and biological activity of 24-Epi-26, 26, 26, 27, 27, 27-hexafluoro-1a,25-dihydroxyvitamin D2". 1995, Chem. Pharm. Bull 43(11)). El aldehído es tratado con el carbanión derivado de una sulfona en presencia de dietileterato de bromuro de magnesio para dar lugar al alcohol. Este alcohol da lugar a la formación del doble enlace trans mediante la condensación de Julia vía acetilación y reacción con amalgama de sodio y mercurio.
El problema que se plantea por tanto en la técnica es conseguir una alternativa al método de obtención de la 25-hidroxicetona de Windaus a partir de la Vitamina D2 realizado por la técnica, con más eficiencia y evitando reactivos tóxicos y peligrosos, como el amalgama de sodio y mercurio que se utiliza en la Julia clásica. La solución que propone la presente invención es una ruta que comprende la reacción de la 2-benzotiazolsulfona y del aldehído (2R)-2,3-dimetil-3-(tetrahidro-2H-pyran-2-iloxi)butanal para permitir la condensación de Julia-Kocienski, evitando reactivos tóxicos, ahorrando etapas y que ofrece un alto grado de eficiencia en cuanto al rendimiento global.
Descripción de la invención
La presente invención es un procedimiento de obtención del precursor de análogos de la Vitamina D2 de fórmula 1, o de sus sales o formas activas, que comprende:
- Ozonolisis reductora de la Vitamina D2 para dar el compuesto de fórmula 2, según el esquema
En una realización preferible, esta ozonolisis se realiza en dos etapas y en presencia de NaBH4 como agente reductor, y ofrece un rendimiento del 84%.
- Protección de los grupos hidroxilo, seguido de desprotección selectiva del hidroxilo alifático para dar el compuesto de fórmula 4, donde R1 es un grupo protector de alcohol, según el esquema siguiente:
La protección de los grupos alcoholes se realiza a temperatura ambiente. En una realización preferible, la desprotección selectiva se lleva a cabo en condiciones de temperatura creciente desde 0º a Temperatura ambiente (Ta). En otra realización preferible grupo protector de alcohol R1 es terciobutildimetilsilil (TBS) o tetrahidropirano (THP).
En la presente solicitud se entiende por "grupo protector del alcohol" a aquel grupo o reactivo químico que induce una modificación química del grupo alcohol donde se introduce eliminando su reactividad, con el fin de obtener quimioselectividad en la reacción química subsecuente.
- Hacer reaccionar según la reacción de Mitsunobu (Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1, 28) el compuesto de fórmula 4 con 2-mercaptobenzotiazol en THF, en presencia de Ph3P y diisopropilazodicarboxilato... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento de obtención del precursor de análogos de la Vitamina D2 de fórmula 1, o de sus sales o formas activas, que comprende:
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en que dicha ozonolisis reductora de la Vitamina D2 se realiza en dos etapas y en presencia de NaBH4 como agente reductor.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en que dicha oxidación del compuesto de fórmula 5 se realiza en presencia de MCPBA en condiciones de temperatura creciente desde 0ºC hasta Ta.
4. Procedimiento de obtención del precursor de análogos de la Vitamina D2 de fórmula 1, o de sus sales o formas activas, que comprende hacer reaccionar 2-benzotiazolsulfona y el aldehído (2R)-2,3-dimetil-3-(tetrahidro-2H-pyran-2-iloxi)butanal en un disolvente apolar a temperatura inferior a -70ºC en medio básico según la reacción
donde R1 y R2 son dos grupos protectores de alcohol, seguido de desprotección de los alcoholes protegidos, separación por cromatografía del diol resultante de configuración trans y oxidación de dicho diol trans para dar el compuesto de fórmula 1.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en que dicho disolvente apolar es THF.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que dicho medio básico es LiHMDS.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que dichos grupos protectores de alcohol son TBS o THP.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en que dicha desprotección de los grupos alcohol se realiza en medio ácido.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en que dicha cromatografía es una cromatografía en sílica gel.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en que dicha oxidación del compuesto 9 se realiza en presencia de PDC como agente oxidante.
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