NUEVOS DERIVADOS DIOLATO DE DIAZENIO, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Nuevos derivados diolato de diazenio, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. La presente invención se refiere a nuevos derivados diolato de diazenio, a su procedimiento de preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos presentan estructuras originales y se utilizan en el campo de la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares. La hipertensión implica un riesgo elevado de accidente vascular, en particular a nivel cerebral y coronario. Cada vez con más frecuencia se asocia a otras patologías tales como aterosclerosis o enfermedades metabólicas, por ejemplo obesidad, diabetes o insuficiencia renal, lo que aumenta considerablemente el riesgo de espasmos y trombosis. Los diuréticos representan un tipo de medicamentos antihipertensivos muy eficaces. Su efecto principal consiste en reducir la resistencia periférica total mediante un aumento de la excreción de sodio y una disminución del volumen plasmático. Los diuréticos disminuyen el número de accidentes cardiovasculares y son igualmente eficaces en caso de insuficiencia cardíaca. Además tienen la ventaja de su pequeña cantidad de contraindicaciones y alta tolerancia. Se pueden asociar a otros tipos de antihipertensivos y se incluyen sistemáticamente cuando se impone una terapia doble o triple. En las solicitudes JP 07 118231, JP 58 124766 y FR 2 003 311 se describen derivados indol como antihipertensivos o, como antidiabético, en Liu y col. (Bio. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3005-7). Desde el descubrimiento en 1980 de su efecto cardiovascular, se admite que el monóxido de nitrógeno (NO) es una molécula vasodilatadora y vasoprotectora capaz de prevenir vasoespasmos, aterosclerosis y trombosis, con lo que este mediador endógeno ofrece protección contra las enfermedades cardiovasculares. El NO es producido esencialmente por las células endoteliales y, en las patologías cardiovasculares, una disfunción del endotelio provoca una deficiencia de NO endógeno. Desde hace mucho tiempo se utilizan compuestos nitrovasodilatadores, como nitroglicerina, para tratar la angina de pecho y la insuficiencia cardíaca. El efecto beneficioso de estos productos está relacionado con su capacidad para formar NO (de forma espontánea o metabólica). La utilización de estos productos también ha conducido a la observación de que, en individuos hipertensos, estos donadores de NO provocan una disminución predominante de la presión arterial sistólica. Una presión arterial sistólica no controlada es un factor de riesgo importante en los accidentes cerebrales y cardíacos y con frecuencia es resistente a los tratamientos con antihipertensivos. En efecto, a pesar de los efectos antihipertensivos y vasoprotectores demostrados de los diuréticos y de otros tipos de productos antihipertensivos, la presión arterial, en particular la presión arterial sistólica, sigue siendo difícil de controlar, y las tasas de morbilidad y mortalidad siguen siendo elevadas. La adición de una propiedad como donador de NO a estos productos diuréticos mejoraría sus propiedades antihipertensivas, cardioprotectoras y vasculoprotectoras y añadiría una acción antitrombótica directa, ya que el NO tiene efectos como antiagregante plaquetario y antitrombótico (Walford G. y col., 2003, J. Thromb. Haemost., 1, 2112-2118). Además, varios derivados donadores de NO han sido descritos por Konter y col. (Eur. J. Org. Chem. 2007, 616-24), Saavedra y col. (J. Org. Chem. 1999, 64, 5124-31) y en la solicitud de patente WO 98/19996. Además de su originalidad estructural, los compuestos de la presente invención presentan esta doble actividad farmacológica que les confiere propiedades sumamente sorprendentes e interesantes en el ámbito de la hipertensión y las patologías cardiovasculares. Más específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (1): donde: R1 R2   representa un átomo de hidrógeno o un grupo -COOR, representando R un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; representa un grupo G o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con un grupo G, representando G un grupo -(CH2)n-A-(CH2)m-B-(CR4R5)p-(CH2)o-R6, en el que: 2 R3   n es igual a 0, 1, 2 o 3, m es igual a 0, 1, 2 o 3, p es igual a 0 o 1, o es igual a 0, 1 o 2; R4 y R5, iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, pudiendo uno de los grupos -CH2- o -CR4R5- de la cadena G estar también sustituido, si así se desea, con un grupo fenileno, -PhC(O)- o -PhC(O)O- (siendo Ph fenilo); A y B, iguales o diferentes, representan en cada caso un enlace, -NH- o un grupo: donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; y R6 representa un grupo donde R8, R9 y R10, iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con un grupo amino, o R8 y R9 forman juntos una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada; representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo NO2; sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutámico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que R1 representa un átomo de hidrógeno. Ventajosamente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo NO2. R2 representa ventajosamente un grupo: ó 3   o -CH2-R6, teniendo R6 el significado anteriormente definido. El grupo R6 preferente según la invención es un grupo -O-N=N(O)-NR8R9. El enlace -N=N- del grupo R6 tiene preferentemente configuración Z. R8 y R9 representan preferentemente un grupo alquilo(C1-C6) lineal, por ejemplo un grupo etilo. Más en particular, la invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmula (I): 3-{[({2-cloro-5-[(2-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbamoil]fenil}sulfonil)-amino]metil}benzoato de ({[(1Z)- 2,2-dietil-1-oxidohidrazono] amino}oxi)metilo, 3-{[({2-cloro-5-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbamoil]fenil}sulfonil)-amino]metil}benzoato de ({[(1Z)-2,2-dietil- 1-oxidohidrazono]amino}oxi)metilo, ({2-cloro-5-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbamoil]fenil}sulfonil) [({[(1Z)-2,2-dietil-1-oxidohidrazono]amino}oxi) metil]carbamato de terc-butilo, N-(terc-butoxicarbonil)-N-({2-cloro-5-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbamoil]fenil}sulfonil)glicinato de ({[(1Z)- 2,2-dietil-1-oxidohidrazono]amino}-oxi)metilo, N-({2-cloro-5-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbamoil]fenil} oxidohidrazono]amino}oxi)metilo, sulfonil)glicinato de ({[(1Z)-2,2-dietil-1- 4-{[({2-cloro-5-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbamoil]fenil}sulfonil)-amino]metil}benzoato de ({[(1Z)-2,2-dietil- 1-oxidohidrazono]amino}oxi)metilo, 4-({[(2-cloro-5-{[(2R)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]carbamoil}fenil)sulfonil]-amino}metil)benzoato de ({[(1Z)-2,2dietil-1-oxidohidrazono]amino}oxi)metilo, 4-{2-[({2-cloro-5-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbamoil]fenil}sulfonil)-amino]etil}benzoato de ({[(1Z)-2,2-dietil- 1-oxidohidrazono]amino}oxi)metilo, 4-{2-[({2-cloro-5-[((2R)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbamoil]fenil}sulfonil)-amino]etil}benzoato de ({[(1Z)-2,2dietil-1-oxidohidrazono]amino}oxi)metilo. La invención también se refiere al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): en la que R3 tiene el significado definido en relación con la fórmula (I); compuesto en el que se condensa un compuesto de fórmula (III): 4   en la que R tiene el significado definido en relación con la fórmula (I); para obtener el compuesto de fórmula (IV): en la que R3 y R tienen los significados anteriormente definidos; compuesto en el que se condensa, en presencia de una base, el compuesto de fórmula (V): XR2 (V) en la que R2 tiene el significado definido en relación con la fórmula (I) y X representa un átomo de halógeno, para obtener el compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I): en la que R, R2 y R3 tienen los significados definidos en relación con la fórmula (I), pudiendo obtenerse los compuestos de fórmula (I/a) también mediante... [Seguir leyendo]

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -COOR, representando R un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado; R2 representa un grupo G o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con un grupo G, representando G un grupo -(CH2)n-A-(CH2)m-B-(CR4R5)p-(CH2)o-R6, en el que: R3 n es igual a 0, 1, 2 o 3, m es igual a 0, 1, 2 o 3, p es igual a 0 o 1, o es igual a 0, 1 o 2; R4 y R5, iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, pudiendo uno de los grupos -CH2- o -CR4R5- de la cadena G estar también sustituido, si así se desea, con un grupo fenileno, -PhC(O)- o -PhC(O)O- (siendo Ph fenilo); A y B, iguales o diferentes, representan en cada caso un enlace, -NH- o un grupo: donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; y R6 representa un grupo ó donde R8, R9 y R10, iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, no sustituido o sustituido con un grupo amino, o R8 y R9 forman juntos una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada; representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo NO2; sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.   3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa un grupo NO2, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R2 representa un grupo: o -CH2-R6, teniendo R6 el significado definido en la reivindicación 1, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R6 representa un grupo -O- N=N(O)-NR8R9, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R8 y R9 representan un grupo alquilo(C1-C6) lineal, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 3-{[({2-cloro-5-[(2-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1Hindol-1-il)carbamoil]fenil}sulfonil)amino]-metil}benzoato de ({[(1Z)-2,2-dietil-1oxidohidrazono]amino}oxi)metilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 9. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 4-{[({2-cloro-5-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1il)carbamoil]fenil}sulfonil)amino]metil}-benzoato de ({[(1Z)-2,2-dietil-1-oxidohidrazono]amino}oxi)metilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 10. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 4-({[(2-cloro-5-{[(2R)-2-metil-2,3-dihidro-1Hindol-1-il]carbamoil}fenil)sulfonil]amino}metil)-benzoato de ({[(1Z)-2,2-dietil-1oxidohidrazono]amino}oxi)metilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 11. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 4-{2-[({2-cloro-5-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1il)carbamoil]fenil}sulfonil)amino]etil}-benzoato de ({[(1Z)-2,2-dietil-1-oxidohidrazono]amino}oxi)metilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 12. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 4-{2-[({2-cloro-5-[((2R)-2-metil-2,3-dihidro-1Hindol-1-il)carbamoil]fenil}sulfonil)amino]etil}-benzoato de ({[(1Z)-2,2-dietil-1-oxidohidrazono]amino}oxi)metilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros y también sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 13. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): 21   en la que R3 tiene el significado definido en relación con la fórmula (I); compuesto en el que se condensa un compuesto de fórmula (III): en la que R tiene el significado definido en relación con la fórmula (I); para obtener el compuesto de fórmula (IV): en la que R3 y R tienen los significados anteriormente definidos; compuesto en el que se condensa, en presencia de una base, el compuesto de fórmula (V): XR2 (V) en la que R2 tiene el significado definido en relación con la fórmula (I) y X representa un átomo de halógeno, para obtener el compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I): en la que R, R2 y R3 tienen los significados definidos en relación con la fórmula (I), pudiendo obtenerse los compuestos de fórmula (I/a) también mediante condensación de un compuesto de fórmula Cl-(CH2)o-R6, en la que o y R6 tienen los significados definidos en relación con la fórmula (I), en una función carboxílica o fosforamídica presente en el grupo G; 22   compuestos de fórmula (I/a) que se calientan opcionalmente en un medio ácido para obtener el compuesto de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I): en la que R2 y R3 tienen los significados definidos en relación con la fórmula (I); constituyendo los compuestos de fórmulas (I/a) y (I/b) el conjunto de los compuestos de fórmula (I) que, en caso dado, se purifican de acuerdo con técnicas de purificación clásicas, cuyos isómeros se separan eventualmente de acuerdo con técnicas de separación clásicas y que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables. 14. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. 15. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 14, que contienen al menos un principio activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y que son útiles, como medicamentos, para el tratamiento de hipertensión y patologías cardiovasculares y sus complicaciones, tales como retinopatía, accidentes cerebrales, demencia, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, infarto de miocardio y nefropatía; para el tratamiento de patologías cardiovasculares asociadas a aterotrombosis tales como accidentes cerebrales y coronarios, arteritis y vasculopatías; para el tratamiento de complicaciones vasculares de numerosas enfermedades tales como diabetes, obesidad, síndrome metabólico, cáncer o fibrosis hepática; y para el tratamiento de la hipertensión de origen pulmonar, ocular o portal. 23