NUEVOS DERIVADOS DE PROPARGILAMINA CON CAPACIDAD NEUROPROTECTORA PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES DE ALZHEIMER Y PARKINSON.

Nuevos derivados de propargilamina con capacidad neuroprotectora para el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

La presente invención se refiere a una serie derivados de N-metil-N-{[(1-metil-5-alcoxi)-1 H-indol-2-il]metil}prop-2-ino-1-amina, que son inhibidores multipotentes de las enzimas monoaminooxidasas A y B, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, con posible aplicación dentro del ámbito de la industria farmacéutica, como fármacos para curar, detener o paliar enfermedades neurodegenerativas, tales como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

Nuevos derivados de propargilamina con capacidad neuroprotectora para el tratamiento de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

Estado de la técnica anterior

La enfermedad de Alzheimer (EA) , la demencia más común en personas de edad avanzada, es una patología neurodegenerativa compleja del sistema nervioso central, caracterizada por una pérdida progresiva de las capacidades intelectuales (memoria, lenguaje y razonamiento) y por trastornos psiquiátricos (apatía, ansiedad, depresión, agresividad) . Aunque no se conoce completamente su etiología, existen varias características de la enfermedad que juegan un papel importante en esta patología, como las placas seniles (depósitos de β-amiloide derivados del metabolismo anómalo de la proteína precursora del amiloide) , los ovillos neurofibrilares (compuestos por proteína tau anormalmente hiperfosforilada) , los daños oxidativos en diversas estructuras celulares y bajos niveles del neurotransmisor acetilcolina.

Los tratamientos actuales son fundamentalmente sintomáticos. En las últimas décadas, la aproximación colinérgica ha puesto cuatro fármacos en el mercado para el tratamiento de la enfermedad: los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina, que aumentan la neurotransmisión en las sinapsis colinérgicas del cerebro, paliando las deficiencias cognitivas (Villarroya, M. et al., Expert Opin. Investig. Drugs 2007, 16, 1987-1998) . Hasta el momento, el único fármaco aprobado de naturaleza no colinérgica es la memantina, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, que aumenta la memoria y las habilidades intelectuales mediante la modulación del sistema glutamatérgico (Parsons, C. G. et al., Neuropharmacology 2007, 53, 699-723) . A continuación se muestran los fármacos aprobados para el tratamiento de la EA:

La enzima AChE presenta dos sitios importantes: el centro activo catalítico (CAS) donde se produce la hidrólisis de la acetilcolina y que se encuentra en el fondo de una garganta estrecha, y el sitio aniónico periférico (PAS) localizado en la entrada de la garganta catalítica.

Además de su función en la transmisión colinérgica, la AChE tiene otras funciones relacionadas con la diferenciación neuronal, la adhesión celular y la agregación del péptido amiloide. Diferentes estudios bioquímicos han puesto de manifiesto que la AChE favorece la formación de agregados de β-amiloide (Aβ) , estableciendo complejos AChE-Aβ que son más tóxicos que el propio Aβ aislado. Puesto que el punto de adhesión entre la enzima y el péptido se localiza en el PAS, los inhibidores duales de AChE, capaces de interaccionar simultáneamente con los sitios CAS y PAS, son de gran interés en la EA puesto que pueden paliar las deficiencias cognitivas y detener la neurotoxicidad relacionada con el Aβ (de Ferrari, G. V. et al., Biochemistr y 2001, 40, 10447-10457) . En los últimos años, se han descrito diferentes familias de inhibidores duales de AChE (por ejemplo, Fernández-Bachiller, M. I. et al., ChemMedChem 2009, 4, 828-841; Muñoz-Torrero, D., Curr. Med. Chem. 2008, 15, 2433-2455) .

La inhibición de las monoaminoxidasas se ha considerado una interesante propiedad farmacológica a tener muy en cuenta al diseñar nuevos fármacos para el posible tratamiento de la EA y de Parkinson, dado que durante la reacción de desaminación de las aminas neurotransmisoras, como adrenalina, dopamina y serotonina, catalizada por las MAOs, se genera agua oxigenada (H2O2) que es una fuente de radicales libres oxigenados, agentes muy tóxicos, y responsables del stress oxidativo que afecta muy negativamente a las neuronas en la AD y de Parkinson (Schneider, L. S. et al. Am. J. Psychiatr y 1993, 18, 321-323; Marin, D. B. et al. Psychiatr y Res. 1995, 58, 181-189; Alper, G. et al. Eur. Nueropsychopharmacol. 1999, 9, 247-252) .

Descripción de la invención

La presente invención describe una serie derivados de N-metil-N-{[ (1-metil-5-alcoxi) -1H-indol-2-il]metil}prop2-ino-1-amina, que presentan actividad inhibitoria de las enzimas monoaminooxidasas A y B, acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, implicadas en procesos bioquímicos relacionados con el desarrollo de síntomas de algunas enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

donde,

R1 yR2 se seleccionan entre H o alquilo C1-C10,

R3 se selecciona entre H, -OR4, N, -CN, -C (O) R4, -C (O) OR4, -C (O) NR4R5, -C=NR4, -OC (O) R4, -NR4R5, -NR4C (O) R5, -NO2, -N=CR4R5, halógeno o alquilo C1-C10,

donde R4 yR5 se seleccionan entre H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o arilo.

X, Y, Z1, Z2 yZ3 se seleccionan independientemente entre CH o N,

A se selecciona entre (CH2) n, NH, O y CO, donde n es un número entero de1a6,

o sus sales, isómeros o solvatos.

El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término “alquenilo” se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1, 3-butadienilo, etc. Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

“Cicloalquilo” se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término “arilo” se refiere en la presente invención a un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, dialquilamino, hidroxilo, alcoxilo, fenilo, mercapto, halógeno, nitro, ciano y alcoxicarbonilo.

En una realización preferida, es CH.

En otra realización preferida, R3 es H. En otra realización preferida, R1 yR2 son independientemente un alquilo C1-C4. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) :

donde

XeYse seleccionan independientemente entre CH o N,

A se selecciona entre (CH2) n, NH, O y CO, donde n es un número entero de1a6,

o sus sales, isómeros o solvatos.

En una realización preferida, A es un grupo (CH2) n donde n es un número entero de 1 a 4.

En otra realización preferida, X es N.

En otra realización preferida, Y es N.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que se selecciona de la siguiente lista:

Dihidrocloruro de N- ( (5- (2- (4-bencilpiperidin-1-ilo) etoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metil) -N-metilprop-2-ino-1

amina Dihidrocloruro de N- ( (5- (3- (4-bencilpiperidin-1-ilo) propoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metill) -N-metilprop-2ino-1-amina

Trihidrocloruro de N- ( (5- (3- (4-bencilpiperacin-1-ilo) propoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metil) -N-metilprop-2

ino-1-amina Dihidrocloruro de N- ( (5- ( (1-bencilpiperidin-4-ilo) metoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metil) -N-metilprop-2-ino-1amina

Dihidrocloruro de N- ( (5- (2- (1-bencilpiperidin-4-ilo) etoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metil) -N-metilprop-2-ino-1

amina Dihidrocloruro... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

donde,

R1 yR2 se seleccionan entre H o alquilo C1-C10,

R3 se selecciona entre H, -OR4, N, -CN, -C (O) R4, -C (O) OR4, -C (O) NR4R5, -C=NR4, -OC (O) R4, -NR4R5, -NR4C

(O) R5, -NO2, -N=CR4R5, halógeno o alquilo C1-C10,

donde R4 yR5 se seleccionan entre H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o arilo,

X, Y, Z1, Z2 yZ3 se seleccionan independientemente entre CH o N,

A se selecciona entre (CH2) n, NH, O y CO, donde n es un número entero de1a6,

o sus sales, isómeros o solvatos.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde Z es CH.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1ó2 donde R3 es H.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a3 donde R1 yR2 son independientemente un alquilo C1-C4.

5. Compuesto de fórmula (II) :

donde

XeYse seleccionan independientemente entre CH o N,

A se selecciona entre (CH2) n, NH, O y CO, donde n es un número entero de1a6,

o sus sales, isómeros o solvatos.

6. Compuesto según la reivindicación 5 donde A es un grupo (CH2) n donde n es un número entero de 1 a 4.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones5ó6 donde X es N.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones5a7 donde Y es N.

9. Compuesto que se selecciona de la siguiente lista:

Dihidrocloruro de N- ( (5- (2- (4-bencilpiperidin-1-ilo) etoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metil) -N-metilprop-2ino-1-amina

Dihidrocloruro de N- ( (5- (3- (4-bencilpiperidin-1-ilo) propoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metill) -N-metilprop2-ino-1-amina

Trihidrocloruro de N- ( (5- (3- (4-bencilpiperacin-1-ilo) propoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metil) -N-metilprop2-ino-1-amina

Dihidrocloruro de N- ( (5- ( (1-bencilpiperidin-4-ilo) metoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metil) -N-metilprop-2ino-1-amina

Dihidrocloruro de N- ( (5- (2- (1-bencilpiperidin-4-ilo) etoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metil) -N-metilprop-2ino-1-amina

Dihidrocloruro de N- ( (5- (3- (1-bencilpiperidin-4-ilo) propoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metil) -N-metilprop2-ino-1-amina

Dihidrocloruro de N- ( (5- (4- (1-bencilpiperidin-4-ilo) butoxi) -1-metil-1H-indol-2-ilo) metil) -N-metilprop-2ino-1-amina

o sus sales, isómeros o solvatos.

10. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento.

11. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

12. Uso según la reivindicación 11 donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre demencia senil, demencia cerebrovascular, déficit cognitivo leve, desórdenes de déficit de atención, enfermedades neurodegenerativas asociadas a agregaciones de proteínas aberrantes como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades priónicas como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker.

13. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Composición según la reivindicación 13 que además comprende otro principio activo.

15. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III)

donde R1, R2 y A se definen como en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (IV) :

donde R3, X, YyZ1, Z2 yZ3 se definen como en la reivindicación 1.

16. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (V) :

donde R3, A, X, Y, Z1, Z2 yZ3 se definen como en la reivindicación 1.