Nuevos derivados de benzo[D][1,3]-dioxol deuterados como inhibidores de la recaptación de serotonina.

Un compuesto aislado de fórmula I:

o una sal del mismo; o un hidrato,

solvato o polimorfo del mismo; en la que:

D es deuterio;

cada Y se selecciona independientemente de deuterio o hidrógeno;

cada hidrógeno está opcionalmente sustituido de forma independiente con deuterio; y

cada carbono está opcionalmente sustituido de forma independiente con 13 C.

Nuevos derivados de benzo [d][1, 3]-dioxol deuterados como inhibidores de la recaptación de serotonina Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a nuevos isotopólogos del compuesto 1, sus sales de adición de ácido aceptables, solvatos, hidratos y polimorfos de los mismos, sustituidos con deuterio en el átomo de carbono de metileno situado entre los oxígenos del anillo benzodioxol y sustituidos opcionalmente con deuterio adicional y átomos de 13C en lugar del hidrógeno normalmente abundante y 12C, respectivamente. Los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y son peores sustratos para el metabolismo por el citocromo 2D6 y poseen propiedades farmacocinéticas y biofarmacéuticas únicas en comparación con los correspondientes compuestos no isotópicamente sustituidos. La invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y el uso de dichas composiciones en procedimientos de tratamiento de enfermedades y afecciones tratadas de forma beneficioso mediante ISRS, en particular los relacionados con trastorno de depresión mayor, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de estrés postraumático y trastorno disfórico premenstrual. La invención proporciona además procedimientos para el uso de un compuesto de la presente invención para determinar concentraciones del compuesto 1, en particular en fluidos biológicos, y para determinar patrones de metabolismo del compuesto 1.

Antecedentes de la invención El compuesto 1, químicamente descrito de un modo variable como (-) -trans-4R- (4'-fluorofenil) -3S-[ (3', 4'metilendioxifenoxi) metil] piperidina; (3S, 4R) -3- ( (benzo[d][1, 3]dioxol-5-iloxi) metil) -4- (4-fluorofenil) piperidina; trans- (-) 3-[ (1, 3 benzodioxol-5-iloxi) metil]-4- (4-fluorofenil) piperidina y sus

Compuesto 1

sales de adición de ácido, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables, se conocen como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) útil. Este compuesto y composiciones farmacéuticas que lo comprenden tienen utilidad en el tratamiento de la depresión, el trastorno obsesivo compulsivo, la ansiedad generalizada, el estrés postraumático, la depresión mayor, el trastorno de pánico, la fobia social, el síndrome premenstrual, los trastornos cardíacos, el dolor torácico no cardíaco, el tabaquismo (tanto para su abandono como para prevenir recaídas) , reducción de estados de activación de plaquetas, alcoholismo y dependencia del alcohol, síndromes psiquiátricos (incluidos ira, rechazo, sensibilidad y falta de energía mental o física) , el trastorno disfórico de fase luteínica tardía, la eyaculación precoz, la demencia senil, la obesidad, la enfermedad de Parkinson y la agresión afectiva canina. Véase la ficta técnica de la Food and Drug Administration de EE.UU. para solicitud de Nuevo fármaco (NDA) nº 020031, 020710 y 020936; Christensen JA y Squires RF, patente de EE.UU. 4, 007, 196 de Ferrosan; Lassen JB, patente de EE.UU. 4, 745, 122 de Ferrosan; Johnson AM patente de EE.UU. 5, 371 , 092 de Beecham Group; Crenshaw RT y Wiesner MG, patente de EE.UU. 5, 276, 042; Dodman NH, patentes de EE.UU. 5, 788, 986 y 5, 554, 383 de Trustees of Tufts College; Norden MJ patente de EE.UU. 5, 789, 449; Gleason M, patente de EE.UU. 6, 121, 291 de SmithKline Beecham; Cook L, patente de EE.UU. 6, 071 , 918 de DuPont Pharmaceuticals; Serebruany VL, patente de EE.UU. 6, 245, 782 de Heartdrug Research; Steiner MX, patente de EE.UU. 6, 300, 343 de SmithKline Beecham; Krishnan KR y col., patente de EE.UU. 6, 316, 469 de Duke University; Jenner PN, patente de EE.UU. 6, 372, 763 de SmithKline Beecham.

Usos adicionalmente divulgados para el compuesto 1 incluyen procedimientos de inhibición del crecimiento de las células de cáncer, estimulación de la formación de hueso mediante estimulación de los osteoblastos, tratamiento de enfermedades dermatológicas o trastornos tales como enfermedades cutáneas hiperproliferativas o inflamatorias y tratamiento del orgasmo femenino prematuro: Véanse las solicitudes de patente de EE.UU. 20040127573 (Telerman A y col.) ; 20040127573 (Stashenko P y Battaglino R) ; 20050013853 y 20040029860 (Gil-Ad I y Weizman A) ; y 20050054688 (May KE y Quinn P) .

Las definiciones y descripciones de estas afecciones son conocidas para el médico experto y se delinean adicionalmente en, por ejemplo, las patentes y solicitudes de patentes anteriores y las referencias contenidas en ellas. Véase también: Harrison's Principles of Internal Medicine 16th Edition, Kasper DL y col., Eds., 2004, McGraw-Hili Professional; and Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, Kumar Vet. al. Eds., 2004" W.B. Saunders.

La combinación del compuesto 1 con agentes adicionales extiende o potencia su utilidad en el tratamiento o la prevención de depresión, hipertensión, trastorno de ansiedad generalizado, fobias, síndrome de estrés postraumático, trastorno de la personalidad de evitación, disfunción sexual, trastornos de alimentación (incluidos bulimia, anorexia nerviosa y alimentación compulsiva) , obesidad, dependencias químicas, cefaleas en racimo, migrañas, dolor (incluido el dolor neuropático, nefropatía diabética, dolor postoperatorio, trastornos de dolor psicogénico y síndrome del dolor crónico) , enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico con o sin agorafobia, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cereberal, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia urinaria (incluida la incontinencia por tensión) , síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania y cefalea paroxística crónica en un mamífero, trastornos de la respiración relacionados con el sueño, déficits cognitivos por envejecimiento, ictus, traumatismos cerebrales, enfermedades neurodegenerativas, esquizofrenia, ansiedad, agresión, estrés, trastornos de la regulación de la temperatura, enfermedad respiratoria, trastorno bipolar, psicosis, trastornos del sueño, manía (incluida la manía aguda) , trastorno de la vejiga urinaria, trastorno genitourinario, tos, emesis, náuseas, trastornos psicóticos tales como paranoia y enfermedad maníaco-depresiva, trastornos de tic, miocardiopatía diabética, retinopatía diabética, cataratas, infarto de miocardio, fatiga prolongada, fatiga crónica, síndrome de la fatiga crónica, eyaculación precoz, disforia, depresión posparto, fobia social, trastornos de alteración del comportamiento, trastornos de control de los impulsos, trastorno de la personalidad límite, trastornos de déficit de atención sin hiperactividad, síndrome de Shy-Drager, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia, parada cardíaca, daños neuronales por hipoglucemia, daños oculares y retinopatía, edema cerebral, discinesia tardía, déficits cerebrales posteriores a cirugía de derivación cardíaca e injertos, trastornos afectivos, trastornos del estado de ánimo, agorafobia sin antecedentes de trastornos del pánico y trastornos de estés agudo. Estos agentes adicionales también son útiles para reducir los efectos secundarios del compuesto 1, reforzando o potenciando su actividad o incrementando la duración de su acción farmacológica. Las patentes de EE.UU. Nº 5, 776, 969 (James SP) de Eli Lilly; 5, 877, 171 (McLeod MN) ; 5, 977, 099 (Nickolson VJ) de Akzo Nobel; 5, 962, 514 y 6, 169, 098 (Evenden J y Thorberg S-O) de Astra; 5, 958, 429 (Wong DT) de Eli Lilly; 5, 945, 416 (Shannon HE y Womer DE) de Eli Lilly; 6, 066, 643 (Perr y KW) de Eli Lilly; 5, 817, 665 y 6, 034, 091 (Dante LG) de Nagle JS; 5, 990, 159 (Meulemans ALG y col., ) de Janssen Pharmaceutica; 6, 001, 848 (Noble EP) de The Regents of the University of California; 6, 011, 054 (Oxenkrug GF y Requintina PJ) de St. Elizabeth's Medical Center of Boston; 6, 080, 736 (Lyr y DW y Klein DF) de Janus Pharmaceuticals; 6, 162, 805 (Hefti FF) de Merck Sharp & Dohme; 6, 136, 861 (Chenard BL) de Pfizer, 6, 147, 072 (BymasterFP et. al.) de Eli Lilly; 6, 218, 395 (Swartz CM) ; 6, 169, 105 (Wong DT y Oguiza JI) de Eli Lilly; 6, 191, 133 (Coppen AJ) de Scarista; 6, 239, 126 y 6, 242, 448 (Kelly MG y col.) de American Home Products; 6, 372, 919 (Lippa AS y Epstein JW) de DOV; 6, 369, 051 (Jenkins SN) de American Home Products; 6, 358, 944 (Lederman S y col.) de Vela Pharmaceuticals; 6, 121, 259; 6, 174, 882; 6, 348, 455; 6, 352, 984; y 6, 468,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto aislado de fórmula I:

o una sal del mismo; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo; en la que:

D es deuterio; cada Y se selecciona independientemente de deuterio o hidrógeno; cada hidrógeno está opcionalmente sustituido de forma independiente con deuterio; y

cada carbono está opcionalmente sustituido de forma independiente con 13C.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y1 es deuterio.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que hasta 4 átomos de hidrógeno son sustituidos con deuterio.

4. El compuesto de acuerdo la reivindicación 1 o 2, en el que al menos uno de Y2 e Y3 es, de forma independiente, 15 deuterio.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que tanto Y2 como Y3 son, de forma independiente, deuterio.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1:

o una sal del mismo, o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo; en el que todos los átomos de hidrógeno y todos los átomos de carbono están presentes en su abundancia isotópica natural.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1: o una sal del mismo; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo; en el que todos los átomos de hidrógeno y todos los átomos de carbono están presentes en su abundancia isotópica natural.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1:

o una sal del mismo; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo; en el que todos los átomos de hidrógeno y todos los átomos de carbono están presentes en su abundancia isotópica natural.

9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 6 a 8, en la que la sal del 10 compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo; y un vehículo aceptable.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo para usar en el tratamiento de depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad generalizada, estrés postraumático, depresión mayor, trastorno de pánico, fobia social, síndrome premenstrual, trastornos cardíacos, dolor torácico no cardíaco; tabaquismo para provocar su abandono o para prevenir recaídas; reducción de estados de activación de las plaquetas, alcoholismo y dependencia del alcohol; síndromes psiquiátricos incluidos ira, sensibilidad al rechazo y falta de energía mental o física; trastorno disfórico de fase luteínica tardía, eyaculación precoz, demencia senil, obesidad, enfermedad de Parkinson, agresión afectiva canina, crecimiento celular canceroso, osteoporosis, enfermedades dermatológicas o trastornos tales como enfermedades cutáneas hiperproliferativas o inflamatorias u orgasmo femenino prematuro.

12. Un kit diagnóstico que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del

mismo, en un recipiente sellado; e instrucciones para usar dicho compuesto para determinar la concentración de (-) 25 trans-4R- (4'-fluorofenil) -3S-