Un compuesto de fórmula (I)

(I)

donde:

R1 representa CH3 o CF3;

R2 representa halo, CN o alquilo C1-6;

R3 representa H o CH3;

R4 representa H o CH3;

n representa 0, 1 ó 2, donde el término "alquiloC1-6" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como también cíclicos;

como una base libre o una de sus sales, solvatos o solvatos de una sal farmacéuticamente aceptables.

Nuevos derivados 5, 7-disustituidos de [1, 3] tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona y su uso en terapia Campo de la invención La presente invención divulga nuevos derivados 5, 7-disustituidos de [1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona junto con los procesos para su preparación, las formulaciones farmacéuticas que los contienen y dichos compuestos para uso en terapia.

Fundamentos de la invención Las quimioquinas desempeñan un papel importante en la respuesta inmune e inflamatoria en varias enfermedades y trastornos, incluidas el asma, aterosclerosis y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes, tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple. Estas pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia creciente de proteínas 8-14 KDa caracterizadas por un motivo cisteína conservado. A día de hoy, la superfamilia de quimioquinas comprende cuatro grupos que exhiben motivos estructurales característicos, las familias C-X-C, C-C, C-X3-C y XC. Las familias C-X-C y C-C tienen similitud secuencial y se distinguen una de otra basándose en una única inserción de aminoácido entre el par de residuos de cisteína contiguo a NH. La familia C-X3-C se distingue de las otras dos familias basándose en que tiene una triple inserción de aminoácido entre el par de residuos de cisteína contiguo a NH. Por el contrario, los miembros de la familia XC carecen de uno de los dos primeros residuos de cisteína.

Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatractantes y activadores de neutrófilos potentes, tales como interleuquina-8 (IL-8) y péptido activador de neutrófilos 2 (NAP-2) .

Las quimioquinas C-C incluyen quimioatractantes de monocitos, linfocitos y neutrófilos potentes. Los ejemplos incluyen proteínas quimiotácticas monocíticas 1-3 humanas (MCP-1, MCP-2 y MCP-3, por sus siglas en inglés) , RANTES (citoquina expresada y secretada por el linfocito T normal en función de su grado de activación) , eotaxina y las proteínas inflamatorias macrófagas 1α y 1β (MIP-1α y MIP-1β) .

La quimioquina C-X3-C (también conocida como fractalquina) es un quimioatractante y activador potente de microglia en el sistema nervioso central (SNC) , así como monocitos, linfocitos T, células NK y mastocitos.

Los estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas están mediadas por las superfamilias de proteínas G acopladas a receptores, entre los cuales se encuentran los receptores denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C) ; CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. Estos receptores representan objetivos buenos para el desarrollo de fármacos, ya que los agentes que modulan estos receptores podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas anteriormente.

WO 01/25242 divulga ciertos derivados de tiazolo[4, 5-d]pirimidina que son útiles como antagonistas de receptores relacionados con las familias C-X-C y C-C de quimioquinas, particularmente como antagonistas del receptor CXCR2, El documento WO 2005/033115 divulga derivados sustituidos de 4-aminotiazolo-[4, 5-d] pirimidina como antagonistas de receptores de quimiocinas especialmente CX3CR1, La presente invención se refiere a un grupo de compuestos relacionados con los compuestos divulgados en los documentos WO 01/25242 y WO2005/033115, pero son de un tipo estructural no ejemplarizado específicamente en dicho documento. Al comprarlos con los Ejemplos divulgados en WO 01/58907, los compuestos de la presente invención exhiben propiedades sorprendentemente útiles como antagonistas del receptor CX3CR1, Descripción de la invención La presente invención estipula compuestos de fórmula (I)

H

(I) donde: R1 representa CH3 o CF3; R2 representa halo, CN o alquilo C1-6; R3 representa H o CH3; R4 representa H o CH3; n representa 0, 1 ó 2; R1

(R2) n como una base libre o una de sus sales, solvatos o solvatos de una sal farmacéuticamente aceptables. En una realización de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde n representa 1, En otra realización de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde R1 representa CH3, En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde R2 representa halo o CN. En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde R2 representa F o Cl. En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde R2 representa CN. En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde n representa 1; R1 representa CH3; y R2 representa F, Cl o CN.

En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde la piridina está enlazada en su posición 5 y tiene Cl en la posición 2, En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde la piridina está enlazada en su posición 2 y tiene CN en la posición 4, En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde la piridina está enlazada en su posición 2 y tiene F en la posición 5, En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde la piridina está enlazada en su posición 2 y tiene Cl en la posición 5, En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde la piridina está enlazada en 25 su posición 2 y tiene F en la posición 3, En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde la piridina está enlazada en su posición 4 y tiene F en la posición 3, En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde R3 representa H. En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , donde R4 representa CH3, En otra realización más de la invención, se estipulan compuestos de fórmula (I) , seleccionados de: 5-{[ (1S) -1- (5-cloropiridin-2-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona; 5-{[ (1S) -1- (5-fluoropiridin-2-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona; 5-{[1- (3-fluoropiridin-4-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona; 5-{[ (1S) -1- (3-fluoropiridin-4-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona; 5-{[ (1R) -1- (3-fluoropiridin-4-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona; 5-{[ (1S) -1- (3-fluoropiridin-2-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona;

2-{ (1S) -1-[ (7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}-2-oxo-2, 3-dihidro[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-5il) tio]etil}isonicotinonitrilo; 5-{[ (1S) -1- (6-cloropiridin-3-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) butil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona; y 5-{[ (1S) -1- (6-cloropiridin-3-il) etil]tio}-7-[[ (1R) -1- (hidroximetil) butil] (metil) amino][1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona; como una base libre o una de sus sales, solvatos o solvatos de una sal farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en formas estereoisoméricas y/o tautoméricas. Se debe entender que todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, tautómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la invención.

Al compararlos con los compuestos divulgados en WO 01/25242, los compuestos de la presente invención se caracterizan por la presencia de grupos tioalquilpiridilo ramificados en la posición 5 del sistema de anillo 15 tiazolopirimidina. Es decir, los compuestos de la presente invención incorporan un grupo R1 que no es hidrógeno. Según la invención, los inventores estipulan además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) , o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) :

R4 R4 R3OH HOR3 OO SS

H H

(II)

donde R3 y R4 son como se definieron para la fórmula (I) ; con un compuesto de fórmula (III) :

(III) donde R1, R2 y n son como se definieron para la fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente; o b) hidrolizar un compuesto de fórmula (IV)

(IV)

donde R1, R2, R3, R4 y n son como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

(I)

donde: 5 R1 representa CH3 o CF3;

R2 representa halo, CN o alquilo C1-6;

R3 representa H o CH3;

R4 representa H o CH3;

n representa 0, 1 ó 2, donde el término “alquiloC1-6” incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como 10 también cíclicos;

como una base libre o una de sus sales, solvatos o solvatos de una sal farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde n representa 1,

3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R1 representa CH3,

4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R2 representa halo o CN.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R2 representa F o Cl.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R2 representa CN.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde n representa 1; R1 representa CH3; y R2 representa F, Cl o CN.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde la piridina está enlazada en su posición 5 y tiene Cl en la posición 2.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde la piridina está enlazada en su posición 2 y tiene CN en la posición 4. 20 10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde la piridina está enlazada en su posición 2 y tiene F en la posición 5.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde la piridina está enlazada en su posición 2 y tiene Cl en la posición 5.

12. Un compuesto de la reivindicación 1, donde la piridina está enlazada en su posición 2 y tiene F en la posición 3.

13. Un compuesto de la reivindicación 1, donde la piridina está enlazada en su posición 4 y tiene F en la posición 3.

14. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R3 representa H. 25 15. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R4 representa CH3,

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de: 5-{[ (1S) -1- (5-cloropiridin-2-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona; 5-{[ (1S) -1- (5-fluoropiridin-2-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona;

5. {[1- (3-fluoropiridin-4-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona;

5. {[ (1S) -1- (3-fluoropiridin-4-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona;

5. {[ (1R) -1- (3-fluoropiridin-4-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona;

5. {[ (1S) -1- (3-fluoropiridin-2-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona;

2. { (1S) -1-[ (7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil]amino}-2-oxo-2, 3-dihidro[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-5il) tio]etil}isonicotinonitrilo;

5. {[ (1S) -1- (6-cloropiridin-3-il) etil]tio}-7-{[ (1R) -1- (hidroximetil) butil]amino}[1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona; y 5-{[ (1S) -1- (6-cloropiridin-3-il) etil]tio}-7-[