Un compuesto de formula I, **Fórmula**

en donde

X1 representa -C(R1a)(R1b) -,

-N(R1a)- ó -O-;

la línea de puntos representa un doble enlace opcional; y

en el caso de que la línea de puntos no signifique un doble enlace, X2 y X3 representan independientemente -C(R1c)(R1d) -, -N(R1c)-,-O-,-C(O)- ó -C(R1f)(R1g)-C(R1H)(R1j)- siempre que:

(i) cuando X1 representa -N(R1a) -, entonces ambos X2 y X3 no representan ambas -N (R1e) -;

(ii) cuando X1 representa -O-, entonces X2 y X3 no representan ambas -O-;

(iii) cuando X1 representa -O- y X2 representa -N(R1e)-, entonces X3 representa -C(O)-; y

(iv) cuando X1 representa -O- y X3 representa -N(R1e)-, entonces X2 no representa - C(R1c)(R1D)-, ó

en el caso en que la línea de puntos significa un doble enlace, X2 y X3 representan

independientemente -N- ó -C(R1c)-;

R1a, R1b , R1c , R1d , R1e , R1f , R1g , R1H y R1j representan independientemente H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, Ar1, Het1, alquilo C1-3-Ar2, alquilo C1-3Het2, alcoxy C1-3Ar3, alcoxy C1-3 y-Het3, halo, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-AR4 ó -C(O)-Het4;

Ar1, Ar2, Ar3 y Ar4 representan independientemente un grupo aril C6-10, cuyo grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de ≥,-OH, ciano,

halógeno, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR11a), alcoxi C1-6, fenilo, - N(R12a)R12b, -C(O)R1c, -C(O)OR12d, -C(O)N(R12e)R12f, -N(R12g)C(O)R12h, -N(R12i)C(O)N (R12j)R12k,

-N(R12m)S(O)2R11b, -S(O)pR11c, -OS(O)2R11d

y -S(O)2N(R12n)R12p; Het1,Het2,Het3

y Het4

representan cada uno independientemente un grupo heterocíclico seleccionado de benzodioxanil, benzodioxepanil, benzodioxolil, benzofuranil, benzofurazanil, benzimidazolil,

benzomorfolinile, benzotiofenil, cromanil, cinnolinil, dioxanil, furanilo, hidantoinil, imidazolil,

imidazo [1,2-α] piridinil, isoquinolinilo indolil, isoxazolilo, maleimido, morfolinil, oxazolilo,

ftalazinil, piperazinil, piperidinilo, purinil, piranil, pirazinil, pirazolilo, piridinil, pirimindinil,

pirrolidinil pirrolidinonil, pirrolinil, pirrolilo, quinazolinil, quinolinil, 3-sulfolenil, tetrahidropiranil,

tetrahidrofuranil, tiazolil, tiochromanil tiofenil, tetrazolil y triazolilo cuyo grupo heterocíclico está eventualmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre ≥ 0, -OH, ciano,

halógeno, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR11a), alcoxi en C1-6, fenilo,

-N(R12a)R12b,

-C(O)R12c

,-C(O)OR12d,

-C(O)N(R12e)R12f,-N(R12g)(O)R12h,

- N(R12i)C(O)N(R12j)R12k, -N(R12m)S(O)2R11b, -S(O)pR11c, -OS(O)2R11d y -S(O)2N(R12n)R12p; R11a a

R11d representan independientemente un alquilo C1-6;

R12a a R12p representan independientemente H o un alquilo C1-6;

p representa 0, 1 o 2;

A representa -C(O) o -CH2-;

Y1, Y2, Y3 e Y4 representan independientemente -CH- ó -CF-;

Z1 representa -CH-, -O- , -S- , -N- ó -CH≥CH-;

Z2 representa -CH, -O- , -S- ó -N-.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, en particular compuestos que son agonistas de la angiotensina II (Angll) , en especial agonistas del receptor tipo 2 Angll (en lo sucesivo, el receptor AT2) , y en especial agonistas que se unen selectivamente a ese receptor. La invención se refiere además a la utilización de compuestos tales como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y las rutas de síntesis para su producción.

10 Antecedentes y tecnicas previas

La hormona endógena Angll es un octapéptido lineal (ASP1-Arg2-VAL3-Tyr4-lle5-His6Pro7-Fe8) , y es el componente activo del sistema renina-angiotensina (RAS) . Es producida por el tratamiento secuencial de la pro-hormona angiotensinógena y enzima convertidora de renina y angiotensina (ACE) .

El sistema renina-angiotensina (SRA) desempeña un papel importante en la regulación de la presión de la sangre, fluidos corporales y la homeostasis de electrolitos. Ang II ejerce estas acciones fisiológicas en muchos órganos como los riñones, las glándulas suprarrenales, el corazón, los vasos sanguíneos, el cerebro, el tracto gastrointestinal y los órganos reproductivos (de Gasparo et al, Farmacol Rev. (2000) 52, 415. - 472) .

Dos clases principales de receptores Angll han sido identificados, y designados como el receptor tipo 1 (en lo sucesivo, el receptor AT1) y el receptor AT2. El receptor AT1 se expresa en la mayoría de órganos, y se cree que es responsable de la mayoría de los efectos biológicos de la Angll. El receptor AT2 es más frecuente que el receptor AT1 en los tejidos fetales, los ovarios adultos, la médula suprarrenal y el páncreas. Una distribución igual se presenta en el cerebro y el útero (Ardaillou, J Am. Soc. Nefrol., 10, S30-39 (1999) ) .

Varios estudios realizados en individuos adultos parecen demostrar que, en la modulación de la respuesta después de la estimulación Angll, la activación del receptor AT2 tiene efectos opuestos a los mediados por el receptor AT1.

El receptor AT2 también ha demostrado estar implicado en la apoptosis y la inhibición de la proliferación celular (véase de Gasparo et ai, supra ) . Además, parece jugar un papel en el control de la presión arterial. Por ejemplo, se ha demostrado en ratones transgénicos que carecen de receptores AT2 que su presión arterial estaba elevada. Por otra parte, se ha concluido que el receptor AT2 está involucrado en la conducta exploratoria, la sensibilidad al dolor y la termorregulación. Por ejemplo, se ha demostrado en ratones transgénicos que carecen de receptores AT2 que su presión arterial estaba elevada. Por otra parte, se ha concluido que el receptor AT2 está involucrado en la conducta exploratoria, la sensibilidad al dolor y la termorregulación.

La expresión de receptores AT2 también se ha demostrado que aumenta en circunstancias patológicas, como las lesiones vasculares, cicatrización de heridas y la insuficiencia cardiaca (véase de Gasparo et ai, supra) .

Los efectos farmacológicos esperados de agonismo del receptor AT2 se describen en general en de Gasparo et ai, supra.

Más recientemente, los agonistas de los receptores AT2 han demostrado ser de utilidad potencial en el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos del tracto digestivo, como la dispepsia y el síndrome de intestino irritable, así como el fallo multiorgánico (véase solicitud internacional de patente WO 99/43339) .

Antagonistas de Angll (que se unen a la AT1 y / o receptores AT2) se han divulgado en inter aiia las solicitudes internacionales WO 93/04045, WO 93/04046, WO 94/11379 y WO 94/28896, patentes de EE.UU. 5.312.820 y 5.512.681, solicitudes de patente europea EP 0 499 415, EP 399 731 y EP 399 732, Pandya et al, Bioorgánica y Química Medicinal, 9, 291-300 (2001) y Chang et al, Bioorgánica y Química Medicinal cartas, 4, 2787 - 2792 (1994) . El uso de los compuestos descritos en estos documentos como agonistas de Angll, y, en particular, el receptor AT2, no se contempla.

Pandya et ai , supra revela un número de compuestos 1, 4- bifenil sustituidos como antagonistas de los receptores AT1/AT2. Sin embargo, el diagrama en la parte superior de la página 293 de ese documento sugiere erróneamente que son compuestos 1, 3- bifenil sustituidos. El 1, 4- sustitución se especifica en el primer párrafo de la columna de la izquierda en la página 292 en relación con la estructura presentada en la Figura 1.

La patente de EE.UU. 5.444.067 describe compuestos que comprenden un grupo imidazolilo unido, a través de un puente de metileno, a una fracción feniltiofeno, como agonistas de AngII. El anillo de fenilo de la fracción feniltiofeno en estas moléculas es 1, 4disustituido con el tiofeno y el grupo imidazolilo (que se adjunta a través de un puente de metileno) .

Más recientemente, las solicitudes internacionales de patente WO 02/96883, WO 03/064414, WO 2004/085420, WO 2004/046128, WO 2004/046141 y WO 2004/046137 han revelado varios compuestos multicíclicos como agonistas de AngII y, en particular como agonistas selectivos de los receptores AT2. En los compuestos descritos en estos documentos, un anillo central arilo es disustituido en la configuración 1, 4 (para) . Ninguno de estos documentos mencionan o sugieren compuestos en los que dicho grupo arilo es disustituido en la configuración 1, 3 (meta) .

Hemos encontrado que estos compuestos son agonistas eficaces y/o selectivos del receptor AT2 y por lo tanto se espera que encuentren utilidad en inter aiia las situaciones anteriormente mencionadas.

Divulgación de la invención [0015] Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I:I donde X1 representa -C (R1a) (R1b) -, -N (R1a) - o-O-; la línea de puntos representa un doble enlace opcional; y en el caso de que la línea de puntos no signifique un doble enlace, X2 y X3 representan independientemente-C (R1c) (R1D) -, N- (R1e) -, -O-, -C (O) - o-C (R1F) (R1g) -C (R1H) (R1j) - siempre que:

(I) cuando X1 representa -N (R1a) -, entonces X2 y X3 no representan ambos -N (R1e) -;

(Ii) cuando X1 representa -O-, entonces X2, y X3 y no representan ambos -O-;

(Iii) cuando X1 representa -O- y X2 representa-N (R1e) -, entonces X3 representa-C (O) -, y (Iv) cuando X1 representa -O- y X3 representa-N (R1e) -, 'entonces' X2 no representa -C (R1c) (R1D) -, o en el caso de que las líneas de puntos representen un doble vínculo, X2 y X3 representan independientemente -N- o-C (R1c) -; R1a, R1b, R1c, R1D, R1e, R1F, R1g, R1b y R1j representan independientemente H, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 akoxy-C1-6 alquilo, alquilo Ar1, Het1, C1-3 alquilo-AR2, C1-3 alquilo-Het2, C1-3 alcoxi-Ar3, C1-3 alcoxi-Het3, halo, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) -Ar4

o C (O) -Het4; Ar1, Ar2, Ar3 y Ar4 cada uno independientemente representan un grupo arilo C6-10, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -OH, ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por -N (H) C (O) OR11a) , C1-6 alcoxi, fenilo, -N (R12a) R12b, -C (O) R12c, -C (O OR12d, -C (O) N (R12e) R12f, -N (R12g) C (O) R12h, -N (R12i) C (O) N (R12j) R12k, -N (R12m) S (O) 2R11b, -S (O) pR11c, -OS (O) 2R11d y S (O) 2N (R12n) R12p; Het1, Het2, y Het3 y Het4 cada uno independientemente representan un grupo heterocíclico seleccionado de benzodioxanil, benzodioxepanil, benzofurazanil benzodioxolil, benzofuranil, benzimidazolil, benzomorfolinil, benzotiofenilo, chromanil, cinnolinil, dioxanil, furanilo, hidantoinil, imidazolilo, imidazo [1, 2-a] piridinil, indolil, isoquinolinilo, isoxazolilo, maleimido, morfolinil, oxazolilo, ftalazinil, piperazinil, piperidinilo, purinil, piranil, pirazinil, pirazolilo, piridinil, pirimindinil, pirrolidinonil, pirrolidinilo, pirrolinil, pirrolilo, quinazolinil, quinolinilo, 3-sulfolenil, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiofenilo, tiocromanil, triazolilo y tetrazolilo, que es el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre = O, -OH, ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por N (H) C (O) OR11a) , alcoxi C1-6, fenilo, -N (R12a) R12b, -C (O) R12c, -C (O) OR12d, -C (O) N (R12e) R12f, -

R11c

N (R12g) C (O) R12h, -N (R12i) C (O) N (R12j) R12k, -N (R12m) S (O) 2R11b , -S (O) p, -OS (O) 2R11d y S (O) 2N (R12n) R12p;

R11a a R11d representan independientemente, en cada ocasión en que se usa aquí, alquilo C1-6;

R12a... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula I, en donde X1 representa -C (R1a) (R1b) -, -N (R1a) -ó -O-; la línea de puntos representa un doble enlace opcional; y en el caso de que la línea de puntos no signifique un doble enlace, X2 y X3 representan independientemente -C (R1c) (R1d) -, -N (R1c) -, -O-, -C (O) - ó -C (R1f) (R1g) -C (R1H) (R1j) - siempre que:

(i) cuando X1 representa -N (R1a) -, entonces ambos X2 y X3 no representan ambas -N (R1e) -;

(ii) cuando X1 representa -O-, entonces X2 y X3 no representan ambas -O-;

(iii) cuando X1 representa -O- y X2 representa -N (R1e) -, entonces X3 representa -C (O) -; y (iv) cuando X1 representa -O- y X3 representa -N (R1e) -, entonces X2 no representa -

C (R1c) (R1D) -, ó en el caso en que la línea de puntos significa un doble enlace, X2 y X3 representan independientemente –N- ó –C (R1c) -; R1a, R1b , R1c , R1d , R1e , R1f , R1g , R1H y R1j representan independientemente H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, Ar1, Het1, alquilo C1-3-Ar2, alquilo C1-3Het2, alcoxy C1-3Ar3, alcoxy C1-3 y-Het3, halo, -C (O) -alquilo C1-6, -C (O) -AR4 ó -C (O) -Het4; Ar1, Ar2, Ar3 y Ar4 representan independientemente un grupo aril C6-10, cuyo grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =, -OH, ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por -N (H) C (O) OR11a) , alcoxi C1-6, fenilo, N (R12a) R12b, -C (O) R1c, -C (O) OR12d, -C (O) N (R12e) R12f, -N (R12g) C (O) R12h, -N (R12i) C (O) N (R12j) R12k, -N (R12m) S (O) 2R11b, -S (O) pR11c, -OS (O) 2R11d y -S (O) 2N (R12n) R12p; Het1, Het2, Het3 y Het4 representan cada uno independientemente un grupo heterocíclico seleccionado de benzodioxanil, benzodioxepanil, benzodioxolil, benzofuranil, benzofurazanil, benzimidazolil, benzomorfolinile, benzotiofenil, cromanil, cinnolinil, dioxanil, furanilo, hidantoinil, imidazolil, imidazo [1, 2-a] piridinil, isoquinolinilo indolil, isoxazolilo, maleimido, morfolinil, oxazolilo, ftalazinil, piperazinil, piperidinilo, purinil, piranil, pirazinil, pirazolilo, piridinil, pirimindinil, pirrolidinil pirrolidinonil, pirrolinil, pirrolilo, quinazolinil, quinolinil, 3-sulfolenil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tiazolil, tiochromanil tiofenil, tetrazolil y triazolilo cuyo grupo heterocíclico está eventualmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre = 0, -OH, ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por -N (H) C (O) OR11a) , alcoxi en C1-6, fenilo, -N (R12a) R12b, -C (O) R12c , -C (O) OR12d, -C (O) N (R12e) R12f, -N (R12g) (O) R12h, N (R12i) C (O) N (R12j) R12k, -N (R12m) S (O) 2R11b, -S (O) pR11c, -OS (O) 2R11d y -S (O) 2N (R12n) R12p; R11a a R11d representan independientemente un alquilo C1-6; R12a a R12p representan independientemente H o un alquilo C1-6;

p representa 0, 1 o 2; A representa -C (O) o -CH2-; Y1, Y2, Y3 e Y4 representan independientemente -CH- ó -CF-; Z1 representa -CH-, -O- , -S- , -N- ó -CH=CH-; Z2 representa -CH, -O- , -S- ó -N-; siempre que:

(a) Z1 y Z2 no sean idénticos;

(b) cuando Z1 representa -CH=CH-, entonces Z2 sólo puede representar -CH- ó -N-, y

(c) salvo en el caso específico en el que Z1 representa -CH-=CH- y Z2 representa -CH-,

cuando uno de ellos Z1 Y Z2 representan -CH-, entonces el otro representa -O- o -S-; R2 representa -S (O) 2N (H) C (O) R4, -S (O) 2N (H) S (O) 2R4, -C (O) N (H) S (O) 2R4 ó, cuando Z1 representa -CH=CH-, R2 puede representar -N (H) S (O) 2N (H) C (O) R5 ó -N (H) C (O) N (H) S (O) 2R5 ; R3 representa alquilo C1-6, alcoxy C1-6, alcoxy C1-6-alquilo C1-6 o dialquilo C1-3-alquilamino-C alquilo C1-4 ; R4 representa alquilo C1-6, alcoxy C1-6, alcoxy C1-6-alquilo C1-6, alcoxy C1-3-alcoxy C1-6, alquilo C16-amino o dialquilo e C1-6-amino ; y R5 representa alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde la línea de puntos no representa un doble enlace.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, o la reivindicación 2, en el que X1 representa C (R1a) (R1b) - o -N (R1a) .

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que X1 representa –CH2- o –N (CH3) -.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X2 representa -0-, -N (R1e) - o -C (R1c) (R1d) -.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que X2 representa –CH2-.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X3 representa -0-, -C (R1f) (R1g) -C (R1h) (R1j) -, -C (R1c) (R1d) - ó -C (O) -.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que X3 representa –CH2- ó –C (O) -.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A representa –CH2-.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Y1, Y2, Y3 e Y4 representan todas -CH-.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Z1 representa –S- ó –CH=CH-.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que Z1 representa –S-.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Z2 representa –CH-.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 representa alquilo C1-4.

15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R2 representa iso-butilo.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 representa -S (O) 2N (H) C (O) R4, -S (O) 2N (H) S (O) 2R4, ó -C (O) N (H) C (O) 2R4, R4 representa nbutoximetilo, iso-butoxi o n-butoxi.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 representa -S (O) 2N (H) C (O) R4.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que R4 representa n-butoximétilo, iso-butoxi

o n-butoxi.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en la que R4 representa n-butoxi.

20. Una formulación farmacéutica incluyendo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un adyuvante, diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable.

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como producto farmacéutico.

22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección en la que un agonismo selectivo del receptor AT2 es deseado y/o requerido, una afección en la que la producción endógena de Angll es deficiente, una afección en la que un aumento del efecto de Angll es deseado o requerido, o una afección en la que los receptores AT2 son expresados y su estimulación es deseada o requerida.

23. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en la que un agonismo selectivo del receptor AT2 es deseado y/o requerido, una afección en la que la producción endógena de AngII es deficiente, una afección en la que un aumento del efecto de AngII es deseado o requerido, o una afección en la que los receptores AT2 son expresados y su estimulación es deseada o requerida.

24. Un compuesto según la reivindicación 22 o el uso según la reivindicación 23, donde la afección es del tracto gastrointestinal, sistema cardiovascular, aparato respiratorio, riñones, ojos, sistema reproductivo femenino (ovulación) o sistema nervioso central.

25. El compuesto o uso según la reivindicación 24, donde la afección es esofagitis, esófago de Barrett, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dispepsia (incluyendo la dispepsia no ulcerosa) , reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis, trastornos del hígado (hepatitis) , enfermedad de la vesícula biliar, fallo múltiple de órganos, sepsis, xerostomía, gastritis, gastroparesia, hiperacidez, trastorno del tracto biliar, coelicia, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea, estreñimiento, cólico, disfagia, vómito, náusea, indigestión, síndrome de Sjögren, enfermedades inflamatorias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , neumonitis, hipertensión pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, fallo renal, nefritis, hipertensión renal, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, microvasculatura de la retina, disfunción ovulatoria, hipertensión, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, trombosis arterial, trombosis venosa, disfunción endotelial, lesión endotelial, estenosis tras la dilatación con balón, angiogénesis, complicaciones diabéticas, disfunción microvascular, angina de pecho, arritmias cardiacas, claudicación intermitente, preeclampsia, infarto de miocardio, reinfarto, lesiones isquémicas, disfunción eréctil, proliferación de la neoíntima, disfunción cognitiva, disfunción de la ingesta de alimentos (hambre/saciedad) , sed, accidente cerebrovascular, hemorragia cerebral, embolia cerebral, infarto cerebral, trastornos hipertróficos, hiperplasia de próstata, enfermedades autoinmunes, psoriasis, obesidad, regeneración neuronal, úlcera, hiperplasia de tejido adiposo, diferenciación y proliferación de las células madre, cáncer, apoptosis, tumores, diabetes con hipertrofia, lesiones neuronales o rechazo de órgano.

26. El compuesto o uso según la reivindicación 25, donde la afección es dispepsia no ulcerosa, síndrome del colon irritable, insuficiencia orgánica múltiple, hipertensión o insuficiencia cardíaca.

27. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor AT1, en combinación con un adyuvante, diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable.

28. Un kit de partes, comprendiendo componentes:

(a) una formulación farmacéutica incluyendo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y

(b) una formulación farmacéutica que incluye un antagonista del receptor AT1, en mezcla con un adyuvante, un diluyente, o un portador farmacéuticamente aceptable cuyos componentes (a) y (b) están cada uno proporcionados bajo una forma que es adecuada para administración conjuntamente con el otro.

29. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, en mezcla con un adyuvante, diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable.

31. Un proceso para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

(i) para compuestos de fórmula I en donde R2 representa -S (O) 2N (H) C (O) R4 ó -S (O) 2N (H) S (O) 2R4, y R4 es, según la reivindicación 1, reacción de un compuesto de fórmula II

R4GL1 III donde G representa -C (O) - ó -S (O) 2- (según sea necesario) , L1 representa un grupo saliente adecuado y R4 es según la reivindicación 1;

(ii) para compuestos de fórmula I en donde R2 representa -S (O) 2N (H) C (O) R4 y R4 representa alcoxi C1-6-alquilo C1-6, acoplamiento de un compuesto de fórmula II, según lo definido arriba con un compuesto de Fórmula IV

R4aCO2H (IV) donde R4e representa alcoxy C1-6-alquilo C1-6; 35 (iii) para compuestos de fórmula I donde R2 representa -C (O) N (H) S (O) 2R4 y R4 es como se define en la reivindicación 1, acoplamiento de un compuesto de fórmula V, donde la línea de puntos, X1, X2, X3, A, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 y R3 son tales como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula VI, R4S (O) 2NH2 (VI) en la que R4 es como se define en la reivindicación 1;

(iv) para compuestos de fórmula I en donde R2 representa -C (O) N (H) S ( (O) 2R4 y R4 es como se define en la reivindicación 1, acoplamiento de un compuesto de fórmula VII, donde la línea de puntos, X1, X2, X3, A, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 y R3 son tales como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula VIII, R4S (O) 2CL VIII en la que R4 es como se define en la reivindicación 1;

(v) para compuestos de fórmula I en la que R2 representa –N (H) S (O) 2N (H) C (O) R5 y R5 es como se define en la reivindicación 1, reacción de un compuesto de formula IX, donde la línea de puntos, X1, X2, X3, A, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 y R3 son tales como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula X, R5C (O) N (H) S (O) 2Cl X en donde R5 es como se define en la reivindicación 1;

(vi) para los compuestos de fórmula I en donde R2 representa -N (MC (O) NCMS (O) 2R5 y R5 es como se define en la reivindicación 1, reacción de un compuesto de fórmula IX tal como se define arriba con un compuesto de fórmula XI

R5S (O) 2N (H) C (O) Rx XI

en la que Rx representa un grupo saliente adecuado y R5 es como se define en la reivindicación 1;

(vii) para compuestos de fórmula I en donde R2 representa -N (H) C (O) N (H) S (O) 2R5 y R5 es como se define en la reivindicación 1, reacción de un compuesto de fórmula IX tal como se define arriba con un compuesto de fórmula XII

R5S (O) 2NCO XII

donde R5 es como se define en la reivindicación 1;

(viii) para los compuestos de fórmula I en donde R2 representa -S (C) ) 2NPC (O) R4 y R4 representa un alquilamino en C1-6 , la reacción de un compuesto de fórmula II tal como se define arriba con un compuesto de fórmula XIII, R4bCO XIII

donde R4b es alquilo C1-6, o (ix) para compuestos de fórmula I en la que R2 representa -S (O) 2N (H) C (O) R4 y R4 representa alquilamino C1-6, reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde R2 representa -S (O) 2N (H) C (O) R4 y R4 representa alcoxi C1-6 con un compuesto de fórmula XIV, R4N (H) R4d XIV

en la que R4c y R4d representan independientemente alquilo C1-6.

32. Un compuesto de fórmula II, V, VII o IX según la reivindicación 31, o derivado protegido de cualquiera de estos compuestos.

Documentos de patentes citados en la

descripción

• WO 9943339 A [0009]

• WO 9304045 A [0010]

• WO 9304046 A [0010]

• WO 9411379 A [0010]

• WO 9428896 A [0010]

• US 5312820 A [0010] [0040]

• US 5512681 A [0010]

• EP 0499415 A [0010]

• EP 399731 A [0010]

• EP 399732 A [0010]

• US 5444067 A [0012]

• WO 0296883 A [0013]

• WO 03064414 A [0013]

• WO 2004085420 A [0013]

• WO 2004046128 A [0013]

• WO 2004046141 A [0013]

• WO 2004046137 A [0013]

•GB2281298A[0040]

Literatura no relacionada con patentes citada en la descripción

• de Gaspa ro et al. Farmacol. Rev., 2000, vol. 52.

41. 472 [0003]

• Ardaillou. J Am. Soc. Nefrol., 1999, vol. 10.

3. 39

• T.W. Gre ene ; P. G.M. Wutz. Protective Groups in Organic Syntesis. Wiley-Interscience, 1999

• Dudley et al. Mol. Farmacol., 1990, vol. 38, 370 [0084]

• Pand ya et al. Bioorganic & Medicinal Chemistr y , 2001, vol. 9.

29. 300 [0010]

• Chang et al. Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 1994, vol. 4, 2787-2792 [0010]• Protective Groups in Organic Chemistr y . PlenumPress, 1973 [0049]

• Nielsen et al. Clin. Exp. Farm. Fys., 1997, vol. 24, 309 [0085]

• Flemstrom et al. Am. J Fysiol., 1982, vol. 243, G348[0086]