Un compuesto de la fórmula general (I) siguiente y una sal del mismo:

en la que Base representa un grupo heterocíclico aromático o un grupo de anillo de hidrocarburo aromático que tiene opcionalmente un sustituyente,

R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector para un grupo hidroxilo para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo sililo, un grupo fosfato, un grupo fosfato protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, o -P(R4)R5 [en donde R4 y R5 son iguales o dife-rentes, y cada uno de ellos representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cianoalcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo amino susti-tuido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono],

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, o un sustituyente de unidad de molécula funcional, y m indica un número entero de 0 a 2, y n indica un número entero de 1 a 3.

Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación.

Campo técnico.

Esta invención se refiere a análogos de oligonucleótidos, que tienen una actividad antisentido o antigénica estable excelente, o tienen excelentes actividades como reactivos para la detección de genes particulares, o como cebadores para la iniciación de la amplificación (multiplicación) , o que son útiles como materiales para diversas sustancias fisiológicas y bioactivas y productos farmacéuticos, materiales funcionales para los oligonucleótidos bicatenarios para el método de interferencia de RNA (RNAi o siRNA) o el método del señuelo, materiales funcionales para los chips de DNA o balizas moleculares que se dirigen a ácidos nucleicos monocatenarios tales como cDNA, materiales funcionales para aplicaciones a diversos métodos antisentido (incluyendo ribozimas y DNAzimas) , el método antigénico, y recombinación homóloga genética, y materiales para el análisis de alta sensibilidad de componentes biológicos traza por combinaciones con sustancias fluorescentes o luminiscentes. La invención también se refiere a análogos de nucleósidos que son productos intermedios para la producción de los análogos de oligonucleótidos.

Técnica de base.

En 1978 se publicó por primera vez que un oligonucleótido antisentido (molécula antisentido) inhibía la infección por el virus de la influenza. Siguieron publicaciones que indicaban que los oligonucleótidos antisentido también inhibían la expresión de oncogenes y la infección de SIDA. Dado que los oligonucleótidos antisentido controlan específicamente la expresión de genes adversos, estos son uno de los campos que han sido más esperados en los últimos años.

El método antisentido se basa en el concepto de que el flujo de información en el llamado dogma central, es decir, DNA → ARNm → proteína, se controla usando un oligonucleótido antisentido.

Sin embargo, si un oligonucleótido de DNA o RNA natural se aplicaba como molécula antisentido a este método, surgía el problema de que era hidrolizado por una enzima in vivo, o de que la permeación de su membrana celular no era elevada. Para resolver tales problemas, se han sintetizado y estudiado detalladamente numerosos derivados de ácidos nucleicos. Por ejemplo, se han sintetizado fosforotioatos que tienen un átomo de oxígeno en el átomo de fósforo sustituido con un átomo de azufre, y fosfonatos de metilo que tienen como sustituyente un grupo metilo. Recientemente, se han sintetizado productos que tienen el átomo de fósforo también sustituido por un átomo de carbono, o moléculas que tienen una ribosa convertida en una forma de esqueleto acíclico (F. Eckstein et al, Biochem, 18, 592 (1979) ; P. S. Miller et al ., Nucleic Acids Res., 11, 5189 (1983) ; P. Herdewijn et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1567 (1993) ; P. E. Nielsen et al, Science, 254, 1497 (1991) ) ; C. A. Stein y A. M. Krieg (ed) "Applied Antisense Oligonucleotide Technology", Willy-Liss (1998) , y J. J. Toulme et al, Prog. Nucl. Acid Rev. Mol. Biol., 67, 1 (2001) ) . Biol.., 67, 1 (2001) ) . EP1152009 (Alkylene Bridged Nucleosides) .

Sin embargo, ninguno de los oligonucleótidos artificiales han obtenido nucleósidos y análogos de oligonucleótidos totalmente satisfactorios en términos de una capacidad de formación de dúplex o doble hélice con RNA y DNA monocatenarios, una capacidad de formación de triplex o triple hélice con DNA bicatenario, estabilidad in vivo, o facilidad de síntesis de oligonucleótidos.

Descripción de la invención.

Problemas que ha de resolver la invención.

A la luz de las tecnologías convencionales descritas antes, se desea proporcionar un análogo de nucleótido que atraviese en gran medida la membrana celular in vivo, que experimente una hidrólisis por enzimas mínima, que sea fácil de sintetizar, y que sea útil para el método antisentido, el método antigénico, el método de interferencia de RNA, el método de recombinación genética homóloga, y el método del señuelo.

Medios para resolver los problemas.

Los autores de la presente invención diseñaron un análogo de ácido nucleico que tiene modificada la parte de azúcar de un ácido nucleico (es decir, un ácido nucleico artificial) , que puede ser útil como material para diversas sustancias fisiológicas y bioactivas y productos farmacéuticos, un material funcional para oligonucleótidos bicatenarios para el método de interferencia de RNA (Nature, vol. 411, 494 - 498, 2001) o el método del señuelo, un material funcional para chips de DNA o balizas moleculares dirigidas a ácidos nucleicos monocatenarios tales como cDNA, un material funcional para aplicaciones a diversos métodos antisentido (incluyendo ribozimas y DNAzimas) , el método antigénico, y el método de recombinación genética homóloga, y un material para el análisis de alta sensibilidad de los componentes biológicos traza mediante combinaciones con sustancias fluorescentes o luminiscentes. Los inventores sintetizaron el análogo de ácido nucleico y confirmaron su utilidad.

Como se describirá en detalle mediante los Ejemplos y los Ejemplos experimentales que se ofrecerán más adelante, se confirmó que un análogo de oligonucleótido de DNA o RNA (II) que contiene una unidad 2', 4'-BNANC de ácido nucleico artificial [en la fórmula general (I) , R1 y R2 son cada uno de ellos hidrógeno, y R3 es hidrógeno o un grupo metilo], que es un aspecto de la presente invención, tiene las siguientes excelentes características:

(1) Tiene una capacidad muy alta de formación de doble hélice con una cadena de RNA complementaria.

Siempre que una unidad 2', 4'-BNANC se introduce en un oligonucleótido de DNA (por modificación) , el valor de Tm aumenta en 3 a 6 °C. No obstante, hay un pequeño aumento (mejora) en la capacidad de formación de doble hélice con una cadena de DNA complementaria. En relación con esta característica, se presenta un aumento drástico del valor de Tm (una mejora acusada en la capacidad de formación de doble hélice) en la afinidad de unión para una cadena de RNA complementaria, como en el caso de un oligonucleótido de DNA modificado con 2', 4'-BNA. Por otra parte, el oligonucleótido de DNA modificado con 2', 4'-BNA muestra una mejora en la capacidad de formación de doble hélice con una cadena de DNA complementaria (tiene el valor de Tm incrementado en 2 a 4 °C por modificación) , en comparación con un oligonucleótido de DNA no modificado. En cambio, el oligonucleótido de DNA modificado con 2', 4'-BNANC anteriormente mencionado muestra poca mejora en la afinidad de unión para una cadena de DNA. Así pues, este oligonucleótido de DNA modificado con 2', 4'-BNANC es muy superior en la afinidad de unión selectiva para una cadena de RNA.

(2) El oligonucleótido de DNA modificado con 2‘, 4'-BNANC también sobrepasa en la capacidad de formación de triple hélice con una cadena de DNA bicatenaria.

Cuando se introduce una unidad 2', 4'-BNANC en un oligonucleótido de DNA, el valor de Tm se eleva en 7 a 12 ° C en la formación de una triple hélice con una cadena de DNA bicatenario. La formación de triple hélice requiere selectividad de secuencia de forma que las secuencias de bases debe estar distinguida estrictamente, y debe efectuarse la unión solamente a una secuencia diana. La diferencia en el valor de Tm del oligonucleótido de DNA modificado con 2', 4'-BNANC con respecto a una secuencia coincidente y una secuencia no coincidente es de 25 ° C o superior. Así pues, este oligonucleótido tiene una excelente selectividad de secuencia que sobrepasa la de un oligonucleótido de DNA natural.

(3) La resistencia a la nucleasa es insuperable.

La resistencia a la nucleasa del oligonucleótido modificado con 2', 4'-BNANC es mayor que la del oligonucleótido de DNA natural, pero es mucho más baja que la del S-oligo (oligonucleótido del tipo fosforotioato) . El oligonucleótido modificado con 2', 4'-BNANC de la presente invención es superior en resistencia a la nucleasa no sólo a la del oligonucleótido modificado 2', 4'-BNA, sino también a la del S-oligo que ha sido altamente evaluado por su excelente resistencia a la nucleasa. Así pues, el oligonucleótido modificado con 2', 4'-BNANC de la presente invención tiene la característica de resistir potentemente la degradación in vivo.

(4) El enlace N-O contenido en la molécula del ácido nucleico artificial 2', 4'-BNANC de la presente invención puede ser segmentado selectivamente bajo condiciones suaves con el uso de un agente reductor... [Seguir leyendo]

1ª. Un compuesto de la fórmula general (I) siguiente y una sal del mismo:

en la que Base representa un grupo heterocíclico aromático o un grupo de anillo de hidrocarburo aromático que tiene opcionalmente un sustituyente, R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector para un grupo hidroxilo para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo sililo, un grupo fosfato, un grupo fosfato protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, o -P (R4) R5 [en donde R4 y R5 son iguales o diferentes, y cada uno de ellos representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cianoalcoxi tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono], R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, o un sustituyente de unidad de molécula funcional, y m indica un número entero de 0 a 2, y n indica un número entero de 1 a 3.

2ª. El compuesto y las sales del mismo según la reivindicación 1ª, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo sulfonilo alifático o aromático, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo que tienen un anillo de arilo sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, o ciano, o un grupo sililo.

3ª. El compuesto y la sal del mismo según la reivindicación 1ª, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoílo, un grupo metanosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo tritilo, un grupo dimetoxitritilo, un grupo monometoxitritilo, o un grupo terc-butildifenilsililo.

4.ª El compuesto y las sales del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo sulfonilo alifático o aromático, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo que tienen un anillo de arilo sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o ciano, un grupo sililo, un grupo fósforoamidita, un grupo fosfonilo, un grupo fosfato, o un grupo fosfato protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico.

5ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoílo, un grupo metanosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo terc-butildifenilsililo, -P (OC2H4CN) (N (i-Pr) 2) , -P (OCH3) (N (i-Pr) 2) , un grupo fosfonilo, o un grupo 2-clorofenil- o 4-clorofenil-fosfato.

6ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, en el que R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenoxiacetilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo, un grupo sulfonilo alifático inferior o aromático tal como un grupo metanosulfonilo, o un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo acilo alifático que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como un grupo acetilo, o un grupo acilo aromático tal como un grupo benzoílo.

7ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que el sustituyente de la unidad de molécula funcional como R3 es una molécula de marcaje fluorescente o quimioluminiscente, un grupo funcional con actividad de incisión de ácido nucleico, o un péptido señal de transferencia nuclear o intracelular.

8ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 7ª, en el que Base es un grupo purin-9-ilo, un grupo 2-oxopirimidin-1-ilo, o un grupo purin-9-ilo o un grupo 2-oxopirimidin-1-ilo que tienen un sustituyente elegido entre el siguiente grupo α:

grupo α: un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y un átomo de halógeno.

9ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª, en el que Base es 6aminopurin-9-ilo (es decir, adeninilo) , 6-aminopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2, 6-diaminopurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6 -fluoropurin-9-ilo, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, 2-amino-6- bromopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo) , 2-amino-6-hidroxipurin9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 6-amino-2metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, 2, 6-dimetoxipurin-9-ilo, 2, 6-dicloropurin-9ilo, 6-mercaptopurin-9-ilo, 2-oxo-4-amino-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo) , 2-oxo-4-amino-1, 2dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2ºxo-4-amino-5-fluoro-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 4-amino-2-oxo-5-cloro-1, 2dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-metoxi-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-mercapto-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4hidroxi-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, uracililo) , 2-oxo-4-hidroxi-5-metil-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, timinilo) , 4-amino-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, 5-metilcitosinilo) , o 4-amino-5-metil-2-oxo-1, 2dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico.

10ª. El compuesto y la sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, en el que m es 0, y n es 1.

11ª. Un análogo de oligonucleótido, como un análogo de oligonucleótido de DNA o de oligonucleótido de RNA, que contiene uno, o dos, o más de uno o más tipos de estructuras unitarias de los análogos de nucleósidos representados por la fórmula general (II) que sigue, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, siempre y cuando una forma de unión entre respectivos nucleósidos en el análogo de oligonucleótido pueda contener uno, o dos, o más enlaces fosforotioato [-OP (O) (S-) O-] aparte de un enlace fosfodiéster [-OP (O2-) O-] idéntico al de un ácido nucleico natural, y, si están contenidos dos o más de uno o más tipos de estas estructuras, el grupo Base puede ser igual o diferente entre estas estructuras en la que Base representa un grupo heterocíclico aromático o un grupo de anillo de hidrocarburo aromático que tiene opcionalmente un sustituyente, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilo, un sulfonilo, un grupo sililo, o un sustituyente de unidad de molécula funcional, y m indica un número entero de 0 a 2, y n indica un número entero de 1 a 3.

12ª. El análogo de oligonucleótido o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 11ª, en el que R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo fenoxiacetilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, un grupo metilo sustituido con uno a tres grupos arilo, un grupo sulfonilo alifático inferior o aromático tal como un grupo metanosulfonilo o un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo acilo alifático que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como un grupo acetilo, o un grupo acilo aromático tal como un grupo benzoílo.

13ª. El análogo de oligonucleótido o la sal del mismo aceptable farmacológicamente, según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 12ª, en el que el sustituyente de unidad de molécula funcional como R3 es una molécula de marcaje fluorescente o quimioluminiscente, un grupo funcional con actividad de incisión de ácido nucleico, o un péptido señal de transferencia intracelular o nuclear.

14ª. El análogo de oligonucleótido o la sal del mismo aceptable farmacológicamente, según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 13ª, en el que Base es un grupo purin-9-ilo, un grupo 2-oxopirimidin-1-ilo, o un grupo purin9-ilo o un grupo 2-oxopirimidin-1-ilo que tiene un sustituyente elegido entre el grupo α que sigue:

grupo α: un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, un grupo amino sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y un átomo de halógeno.

15ª. El análogo de oligonucleótido o la sal del mismo aceptable farmacológicamente, según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 14ª, en el que Base es el 6-aminopurin-9-ilo (es decir adeninilo) , 6-aminopurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2, 6-diaminopurin-9-ilo, 2amino-6-cloropurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino -6-fluoropurin-9-ilo, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, 2-amino- 6-bromopurin-9ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-amino-6hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo) , 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2fluoropurin-9-ilo, 2, 6-dimetoxipurin-9-ilo, 2, 6-dicloropurin-9-ilo, 6-mercaptopurin-9-ilo, 2-oxo-4-amino-1, 2dihidropirimidin-1-ilo (es decir, citosinilo) , 2-oxo-4-amino-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo, un grupo 2-oxo-4-amino-5-fluoro-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico, 4-amino-2-oxo-5-cloro-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-metoxi-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-mercapto-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo, 2-oxo-4-hidroxi-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, uracililo) , 2-oxo-4hidroxi-5-metil-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, timinilo) , 4-amino-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo (es decir, 5-metilcitosinilo) , o 4-amino-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-1-ilo que tiene el grupo amino protegido con un grupo protector para la síntesis de ácido nucleico.

16ª. El análogo de oligonucleótido o la sal del mismo aceptable farmacológicamente, según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 15ª, en el que m es 0, y n es 1.