Nuevo uso de anticuerpos anti-IL-1beta.

Uso de un anticuerpo de enlace a IL-1beta humana para la fabricación de un medicamento para el tratamiento dela artritis reumatoide juvenil en un paciente,

que comprende:

cuando menos un sitio de enlace a antígeno que comprende un primer dominio que tiene una secuencia deaminoácidos como la mostrada en SEQ ID NO:1, y un segundo dominio que tiene una secuencia deaminoácidos como la mostrada en SEQ ID NO:2.

Nuevo uso de anticuerpos anti-IL-1beta

Esta divulgación se refiere al un nuevo uso de compuestos que interrumpen el ligando de IL-1W/receptor de IL-1 (referidos en la presente como “Compuestos de IL-W”) ; tales como compuestos moleculares pequeños que interrumpen la interacción del ligando de IL-1W-receptor de IL-1, anticuerpos de IL-1W, o anticuerpos del receptor de IL-1, por ejemplo moléculas de enlace de IL-1W descritas en la presente, por ejemplo los anticuerpos dados a conocer en la presente, por ejemplo los compuestos de enlace de IL-1W, o los compuestos de enlace del receptor de IL-1, y/o a compuestos de ARN que disminuyen los niveles de los ligandos de IL-1W o de proteína receptora de IL-1, en el tratamiento y/o en la prevención de síndromes autoinflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide juvenil o síndrome de artritis reumatoide de adultos, y a métodos para el tratamiento y/o la prevención de síndromes autoinflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide juvenil o síndrome de artritis reumatoide de adultos, en mamíferos, en particular en seres humanos.

La interleucina-1W (IL-1beta o IL-1W o interleucina-1W tienen el mismo significado en la presente) es un potente inmunomodulador que media un amplio número de respuestas inmunes e inflamatorias. La producción inapropiada o excesiva de IL-1W está asociada con la patología de diferentes enfermedades y trastornos, tales como septicemia, choque séptico o endotóxico, alergias, asma, pérdida ósea, isquemia, embolia, artritis reumatoide, y otros trastornos inflamatorios. Se han propuesto anticuerpos para IL-1W, para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades y trastornos mediados por IL-1; véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 95/01997, y la discusión en su introducción, y la Publicación Internacional Número WO 02/16436, cuyo contenido se incorpora como referencia.

De conformidad con la presente divulgación, ahora se ha encontrado, de una manera sorprendente, que los Compuestos de IL-1beta son útiles en la prevención y en el tratamiento de síndromes autoinflamatorios, en pacientes tales como en mamíferos, en particular en seres humanos. Los síndromes autoinflamatorios de acuerdo con la divulgación son, por ejemplo, pero no se limitan a, un grupo de trastornos heredados caracterizados por episodios recurrentes de inflamación que, en contraste con las enfermedades autoinmunes, carecen de autoanticuerpos de alta titulación o de células-T específicas de los antígenos. Adicionalmente, los síndromes autoinflamatorios de acuerdo con la invención muestran una mayor secreción de IL-1beta (pérdida del papel regulador negativo de la pirina, que parece mutada en estas enfermedades) , una activación de NFkB, y una apoptosis de leucocitos deteriorada. Los síndromes autoinflamatorios de acuerdo con la divulgación son los síndromes de Muckle-Wells (MWS) , el síndrome autoinflamatorio por resfriado familiar (FCAS) , el síndrome inflamatorio de múltiples sistemas de establecimiento neonatal (NOMID) , el síndrome neurológico, cutáneo, articular infantil crónico (CINCA) , la fiebre del Mediterráneo familiar (FMF) , y/o cierta forma de artritis juvenil, tal como artritis juvenil idiopática de establecimiento sistémico (SOIJA) , cierta forma de artritis reumatoide juvenil, tal como artritis reumatoide juvenil idiopática de establecimiento sistémico y/o cierta forma de artritis reumatoide de adultos. De preferencia, los Compuestos de IL-1beta son útiles en la prevención y el tratamiento de artritis reumatoide juvenil y de artritis reumatoide de adultos, y/o del síndrome de Muckle-Wells.

La artritis juvenil idiopática de establecimiento sistémico fue tratada previamente con un inhibidor de anti-IL1Ra, anakinra (Pascual y colaboradores, 2005, vol. 201, páginas 1479-1486) .

De conformidad con los hallazgos particulares de la presente invención, se proporcionan las siguientes modalidades:

La presente duvulgación trata de composiciones y métodos para la prevención y el tratamiento de síndromes autoinflamatorios en mamíferos, incluyendo en seres humanos. De conformidad con lo anterior, los Compuestos de IL-1beta también son útiles para preparar medicinas y medicamentos para el tratamiento de síndromes autoinflamatorios. En un aspecto específico, estas medicinas y medicamentos comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los Compuestos de IL-1beta con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la divulgación proporciona el uso de un anticuerpo que se enlaza específicamente con cualquiera de los polipéptidos anteriormente o más adelante descritos, por ejemplo ligando de IL-1W o receptor de IL-1W, de preferencia ligando de IL-1W, en la prevención y/o el tratamiento de artritis reumatoide juvenil o de síndrome de artritis reumatoide de adultos, y/u otros síndromes autoinflamatorios y/o síndrome de Muckle-Wells. Opcionalmente, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humanizado, un fragmento de anticuerpo, o un anticuerpo de una sola cadena. En un aspecto, la presente invención trata de un anticuerpo aislado que se enlaza con un ligando de IL-1W. En otro aspecto, el anticuerpo inhibe o neutraliza la actividad de un ligando de IL-1W (un anticuerpo antagonista) . En otro aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, el cual tiene residuos de región determinante de complementariedad (CDR) humanos o no humanos, y residuos de región de estructura (FR) humanos. El anticuerpo se puede marcar, y se puede inmovilizar sobre un soporte sólido. En un aspecto adicional, el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo de una sola cadena, o un

anticuerpo antiidiotípico. En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un anticuerpo anti-ligando de IL-1W o anti-receptor de IL-1W, de preferencia un anticuerpo anti-ligando de IL-1W, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del anticuerpo. De una manera preferible, la composición es estéril. La composición se puede administrar en la forma de una formulación farmacéutica líquida, la cual se puede conservar para alcanzar una estabilidad prolongada al almacenamiento. De una manera alternativa, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo humanizado, o un anticuerpo de una sola cadena.

En otra modalidad, la divulgación proporciona el uso de Compuestos de IL-1beta, por ejemplo anticuerpo de IL1beta, que son capaces de interrumpir el ciclo de retroalimentación de IL-1beta positivo in vivo; en la prevención y/o el tratamiento de artritis reumatoide juvenil o artritis reumatoide de adultos y/u otros síndromes autoinflamatorios y/o síndrome de Muckle-Wells. Esta retroalimentación positiva in vivo conduce a una sobreproducción autosostenida de IL-1W en estos pacientes.

En otra modalidad, la divulgación proporciona el uso de un Compuesto de IL-1beta, por ejemplo un anticuerpo de IL1beta, en enfermedades con una mutación en el gen MEFV, localizado sobre el cromosoma 16p13, y el cual codifica para la proteína pirina (también conocida como marenostrina) . La pirina se expresa en los granulocitos, monocitos, y en los fibroblastos sinoviales. La pirina está involucrada en el procesamiento de IL-1beta.

En una modalidad adicional, la divulgación trata de un artículo de manufactura, el cual comprende: (a) una composición de materia que comprende un anticuerpo anti-ligando de IL-1beta o anti-receptor de IL-1beta, de preferencia un anticuerpo anti-ligando de IL-1W; (b) un recipiente que contiene esta composición; y (c) una etiqueta fijada a dicho recipiente, o un prospecto incluido en dicho recipiente, que hace referencia al uso de dicho anticuerpo anti-ligando de IL-1W o anti-receptor de IL-1W, de preferencia un anticuerpo anti-ligando de IL-1W, en el tratamiento de artritis reumatoide juvenil o de artritis reumatoide de adultos y/u otros síndromes autoinflamatorios y/o síndrome de Muckle-Wells. La composición puede comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo antiligando de IL-1W o anti-receptor de IL-1W, de preferencia anti-ligando de IL-1W.

En una modalidad adicional más, la divulgación proporciona un método o uso como se define anteriormente, el cual comprende la coadministración de una cantidad terapéuticamente efectiva de Compuestos de IL-1beta en forma libre o en forma de sal, de preferencia en una forma de suministro farmacéuticamente aceptable, tal como intravenosamente o... [Seguir leyendo]

1. Uso de un anticuerpo de enlace a IL-1beta humana para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil en un paciente, que comprende:

cuando menos un sitio de enlace a antígeno que comprende un primer dominio que tiene una secuencia de 5 aminoácidos como la mostrada en SEQ ID NO:1, y un segundo dominio que tiene una secuencia de aminoácidos como la mostrada en SEQ ID NO:2.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo se administra de manera parenteral en una dosis entre 0, 05-10 mg de dicho anticuerpo por kg de peso corporal del paciente.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que la artritis reumatoide juvenil es artritis juvenil idiopática de establecimiento 10 sistémico.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho anticuerpo es ACZ885.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho anticuerpo se administra una vez a la semana o menos frecuentemente.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho anticuerpo se administra una vez al 15 mes o menos frecuentemente.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha molécula de anticuerpo se administra al paciente de manera subcutánea.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho anticuerpo se administra al paciente de manera intravenosa.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho anticuerpo se administra en una dosis entre 1-10 mg de dicho anticuerpo por kg de peso corporal del paciente.

10. Una composición farmacéutica que comprende anticuerpo de enlace a IL-1beta humana, que comprende cuando menos un sitio de unión a antígeno que comprende un primer dominio que tiene una secuencia de aminoácidos como la mostrada en SEQ ID NO:1, y un segundo dominio que tiene una secuencia de aminoácidos como la

mostrada en SEQ ID NO:2 o ACZ885, para el uso en el tratamiento de artritis juvenil idiopática de establecimiento sistémico en combinación con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicho anticuerpo se administra de manera parenteral.