NUEVO USO DE ANTIBIÓTICOS QUE QUINOLONA.

Uso de antibióticos de 8-ciano-quinolona para la preparación de medicamentos para el tratamiento sistémico de enfermedades bacterianas de la cavidad bucal

La presente invención se refiere al uso de determinados antibióticos de quinolona para el tratamiento de enfermedades bacterianas de la cavidad bucal, de forma particular en veterinaria. Para distintos antibióticos de fluoroquinolona ya se describió un efecto in vitro contra bacterias anaerobias, entre estas también las que aparecen normalmente con infecciones en la cavidad bucal (véase: Sobotka I y col.: In vitro activity of moxifloxacin against bacteria isolated from odontogenic abscesses. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46, 4019-4021, 2002; Muller HP y col.: In vitro antimicrobial susceptibility of oral strains of Actinobacillus actinomycetemcomitans to seven antibiotics. Journal of Clinical Periodontology 29, 736-742, 2002; Pfister W y coal.: Activity of quinolones against anaerobic and capnophilic bacteria in vitro. Deutsche Zahnärztliche Zeitschrift 56, 189- 192, 2001; Goldstein EJC y col.: In vitro activities of a new des-fluoroquinolone, BMS 284756, and seven other antimicrobial agents against 151 isolates of Eikenella corrodens. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46, 1141- 1143, 2002; Hecht DW, Osmolski JR (2003): Activities of garenoxacin (BMS-284756) and other agents against anaerobic clinical isolates. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47, 910-916). Adicionalmente se describió en el documento WO 01/45679 que los antibióticos de fluoroquinolona son adecuados en administración local o tópica para el tratamiento de enfermedades bacterianas, de forma particular en la cavidad bucal, por ejemplo, en el tratamiento de heridas en odontología. Adicionalmente se usó ciprofloxacina en terapia de parodontitis. Se recomienda también una terapia de combinación con metronidazol (véase: Mombelli AW, van Winkelhoff AJ: The systemic use of antibiotics in periodontal therapy. In: Proceedings of the 2 nd European Workshop on Periodontology. Chemicals in Periodontics. Eds.: Lang NP, Karring T, Lindhe J. Thurgau, Suiza, 1996. Quintessenz Books, Berlín, 38-77). También se describió la combinación de enrofloxacina y metronidazol para la terapia de parodontitis en perros y gatos (véase: Nielsen D: Clinical Experience with an Enrofloxacin-Metronidazole Combination in the Treatment of Periodontal Disease in Dogs and Cats. En: Proceedings of the Third International Veterinary Symposium on Baytril. Ed. Ford RB. Sevilla, España, 1999, 88-94). La pradofloxacina y su efecto antibiótico se describen en el documento WO97/31001. Según lo anterior persiste sin embargo la necesidad de principios activos que sean adecuados en aplicación sistémica solos o en combinación con otros antibióticos o quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades bacterianas de la cavidad bucal. A este respecto es deseable una actividad lo más alta posible y un espectro de acción lo más amplio posible contra las bacterias anaerobias típicas en las enfermedades de la cavidad bucal. Preferiblemente se podrían evitar de este modo las terapias de combinación habituales, ya que sería suficiente la monoterapia con sólo un principio activo. La invención se refiere por tanto al uso de antibióticos de 8-ciano-quinolona para la preparación de medicamentos para el tratamiento sistémico de enfermedades bacterianas de la cavidad bucal. 8-Ciano-quinolonas son de forma particular de fórmula (I): en la que X representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, NH2, Y representa restos de estructuras 2 E04763700 29-12-2011   en las que R 4 representa alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, ciclopropilo, acilo con 1 a 3 átomos de carbono, dado el caso sustituidos con hidroxi o metoxi, R 5 representa hidrógeno, metilo, fenilo, tienilo o piridilo, R 6 representa hidrógeno o alquilo C1-4, R 7 representa hidrógeno o alquilo C1-4, R 8 representa hidrógeno o alquilo C1-4, así como R 1 representa un resto alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, metoxi, 4- fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo o metilamino, R 2 representa hidrógeno o alquilo sustituido dado el caso con metoxi o 2-metoxietoxi con 1 a 6 átomos de carbono así como ciclohexilo, bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, etoxicarbonilmetilo, pivaloiloximetilo, A representa =C(CN), y sus sales e hidratos de uso farmacéutico. Se prefieren compuestos de fórmula (I), en la que A representa =C-CN, R 1 representa alquilo C1-C3 o ciclopropilo sustituidos dado el caso con halógeno, R 2 representa hidrógeno o alquilo C1-4, Y representa restos de estructuras en las que R 4 representa alquilo C1-C3 de cadena lineal o ramificada, oxoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, dado el caso sustituidos con hidroxi R 5 representa hidrógeno, metilo o fenilo, R 7 representa hidrógeno o metilo, R 6 y R 8 representan hidrógeno, y sus sales e hidratos de uso farmacéutico. Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I) en la que A representa =C-CN, 3 E04763700 29-12-2011   R 1 representa ciclopropilo, R 2 representa hidrógeno, metilo o etilo, Y representa restos de estructuras en las que R 4 representa metilo, etilo dado el caso sustituido con hidroxi, R 5 representa hidrógeno o metilo, R 7 representa hidrógeno o metilo, R 6 y R 8 representan hidrógeno, y sus sales e hidratos de uso farmacéutico. Como 8-ciano-quinolona especialmente preferida cabe mencionar pradofloxacina, que tiene la denominación sistemática ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-((1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinotincarboxílico y la fórmula En el sentido de esta invención se puede usar pradofloxacina en forma de sus profármacos y sales farmacéuticamente compatibles. Igualmente se incluyen hidratos y otros solvatos de estos compuestos. Profármacos y sales adecuadas se describen, por ejemplo, en el documento WO 97/31001, se hace referencia expresa en esta invención a este documento. Se ha encontrado que pradofloxacina presenta un amplio espectro de actividad antibacteriana, de forma particular contra gérmenes que desempeñan un cierto papel en las infecciones de la cavidad bucal. La pradofloxacina es adecuada por tanto de forma especial para la monoterapia de enfermedades bacterianas de la cavidad bucal. Como sales se tienen en cuenta sales de adición de ácido y sales básicas que se pueden usar farmacéuticamente. Como sales de uso farmacéutico se entienden, por ejemplo, la sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido 4- toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido embónico, ácido glutámico o ácido aspártico. Además se pueden unir los compuestos de acuerdo con la invención a intercambiadores de iones ácidos o básicos. Como sales básicas de uso farmacéutico cabe citar las sales alcalinas, por ejemplo, las sales de sodio o de potasio, las sales alcalinotérreas, por ejemplo, las sales de magnesio o de calcio; las sales de cinc, las sales de plata y las sales de guanidinio. Con hidratos se entienden tanto los hidratos de fluoroquinolonas propiamente como también los hidratos de sus sales. De acuerdo con la invención se pueden usar tanto los enantiómeros como también las mezclas de enantiómeros de las quinolonas citadas. Se conoce la preparación de quinolonas (véase, por ejemplo, el documento WO 97/31001 para la preparación de pradofloxacina) o se puede realizar de forma análoga a procedimientos conocidos. 4 E04763700 29-12-2011   Son enfermedades de la cavidad bucal provocadas por bacterias, de forma particular: gingivitis, parodontitis, estomatitis y abscesos orales. En estas enfermedades desempeñan sobre todo un papel bacterias anaerobias, de forma particular: Porphyromonas spp., Prevotella spp., Bacteroides spp., Actinobacillus actinotmycetemcomitans, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Eikenella corrodens, Capnocytophaga ochracea y Campylobacter rectus. De acuerdo con la invención se consigue un buen efecto contra las bacterias anaerobias correspondientes. Con las quinolonas citadas previamente se pueden tratar enfermedades de la cavidad bucal bacterianas mediante aplicación sistémica en humanos y animales (animales útiles, de zoológico, de laboratorio, de investigación y de compañía). A los animales útiles pertenecen mamíferos como, por ejemplo, vacunos, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos arni, asnos, conejos, gamos, renos, animales para pieles como, por ejemplo, visones, chinchillas, mapaches; aves como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos, patos, palomas, avestruces, especies de aves para la tenencia en el hogar y zoológico. Además pertenecen a estos también peces útiles y ornamentales. A animales de laboratorio e investigación pertenecen ratones, ratas, cobayas, hámster dorado, perros y gatos. A los animales de compañía pertenecen perros y gatos. Se prefiere tratar mamíferos, de forma particular... [Seguir leyendo]

para la preparación de medicamentos para el tratamiento sistémico de enfermedades bacterianas de la cavidad bucal. 2. Uso según la reivindicación 1 de antibióticos de 8-ciano-quinolona de fórmula (I): en la que X representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, NH2, Y representa restos de estructuras en las que R 4 representa alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, ciclopropilo, acilo con 1 a 3 átomos de carbono, dado el caso sustituidos con hidroxi o metoxi, R 5 representa hidrógeno, metilo, fenilo, tienilo o piridilo, R 6 representa hidrógeno o alquilo C1-4, R 7 representa hidrógeno o alquilo C1-4, R 8 representa hidrógeno o alquilo C1-4, así como R 1 representa un resto alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, metoxi, 4- fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo o metilamina, R 2 representa hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono sustituido dado el caso con metoxi o 2metoxietoxi, así como ciclohexilo, bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, etoxicarbonilmetilo, pivaloiloximetilo, A representa =C(CN), y sus sales e hidratos de uso farmacéutico. 3. Uso según la reivindicación 1, en donde el antibiótico de 8-ciano-quinolona es pradofloxacina. 4. Uso según la reivindicación 1 para el tratamiento de gingivitis, estomatitis, parodontitis y/o abscesos de la cavidad bucal. 5. Uso según la reivindicación 1, en donde las enfermedades son provocadas esencialmente por bacterias del grupo de Porphyromonas spp., Prevotella spp., Bacteroides spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Eikenella corrodens, Capnocytophaga ochracea, Campylobacter rectus. 9 E04763700 29-12-2011