SE PRESENTA UNA FORMULACION DE AMINOGLUCOSIDO PARA SU SUMINISTRO POR AEROSOLIZACION.

LA FORMULACION CONCENTRADA DE AMINOGLUCOSIDO CONTIENE UNA CANTIDAD EFICAZ DE AMINOGLUCOSIDO CAPAZ DE INHIBIR ENTRE UN 95 Y UN 100% DE BACTERIAS SUSCEPTIBLES. EL AMINOGLUCOSIDO SE FORMULA EN UNA SOLUCION DE 5 ML DE UN CUARTO DE SOLUCION SALINA NORMAL QUE TIENE UN PH DE ENTRE 5.5 Y 6.5. EL METODO ES UTIL PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES ENDOBRONQUIALES MEDIANTE UNA FORMULACION SUMINISTRADA COMO UN AEROSOL QUE TIENE UN DIAMETRO DE MASA MEDIO PREDOMINANTEMENTE DE ENTRE 1 Y 5 MICRONES, PRODUCIDO POR UN CHORRO O UN NEBULIZADOR ULTRASONICO.

Nueva formulación mejorada de aminoglucósido para administración en forma de aerosol.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a una formulación nueva y mejorada de aminoglicósido para suministro por aerosolización. En particular, la invención se refiere a la formulación que consiste en una solución concentrada del aminoglicósido formulado en 5 ml de un cuarto de una solución salina normal que tiene un pH entre 5,5 y 6,5. La formulación permite y es adecuada para suministro del aminoglicósido hasta el espacio endobronquial del pulmón de la vías respiratorias en un aerosol que tiene un diámetro medio del medio de masa predominantemente entre 1 a 5 μm. La cantidad eficaz formulada y suministrada de aminoglicósido es suficiente para el tratamiento y profilaxis de infecciones endobronquiales crónicas, particularmente las provocadas por la bacteria Pseudomonas aeruginosa. La nueva formulación tiene un volumen pequeño aunque suministra dosis efectivas de aminoglicósidos al sitio de la infección.

La Pseudomonas aeruginosa crece en el espacio endobronquial y se encuentra en el esputo de individuos infectados. Durante exacerbaciones de la infección, tal crecimiento se produce también en los alvéolos. La enfermedad representativa más común de la infección endobronquial de la bacteria Pseudomonas aeruginosa es la fibrosis cística.

La fibrosis cística (CF) es una enfermedad genética común que se caracteriza por la inflamación y la destrucción progresiva del tejido pulmonar. La debilitación de los pulmones en los pacientes CF está asociada con la acumulación de esputos purulentos producidos como resultado de infecciones endobronquiales crónicas provocadas por H. influenzae, staphylococcus aureaus, y Pseudomonas aeruginosa. Casi todos los individuos que sufren de CF se mueren normalmente de fallo respiratorio. La llegada de los aminoglicósidos antibióticos antipseudomonales tales como tobramicina ha reducido la mortalidad de los pacientes CF y han aumentado su duración de vida.

La tobramicina es un aminoglicósido específicamente activo contra Pseudomonas aeruginosa. Cuando se suministra parenteralmente durante un período de tiempo corto, se ha mostrado que trata con éxito las exacerbaciones que se producen en pacientes con CF.

Actualmente, la administración parenteral de un aminoglicósido y una beta-lactama activos contra Pseudomonas aeruginosa es el tratamiento de elección para bronquitis crónica o bronquiectasia observada en pacientes CF. No obstante, la penetración de aminoglicósidos en las secreciones bronquiales es pobre en aproximadamente solamente alrededor del 12% de la concentración máxima de suero (Rev. Infect. Dis., 3:67 (1981)). De acuerdo con Advances in Pediatric Infections Diseases, 8:53 (1993), el propio esputo es inhibidor de la bioactividad de los aminoglicósidos debido a su alta resistencia iónica y a la presencia de cationes divalentes. El esputo contiene también mucina glicoproteínas y ADN, que ligan los aminoglicósidos. Esta actividad inhibidora puede solucionarse aumentando la concentración de aminoglicósidos en el esputo a diez veces la concentración mínima inhibidora del producto aislado particular Pseudomonas aeruginosa (J. Infect. Dis., 148:1069 (1983)).

Los aminoglicósidos penetran escasamente en el esputo y, por lo tanto, para alcanzar concentraciones terapéuticas en el esputo, son necesarias altas dosis de administración parenteral. Esto aumenta el riesgo de toxicidad sistémica que incluye ototoxicidad y nefrotoxicidad debido a que el suero contiene altas concentraciones de aminoglicósido. La terapia intravenosa puede aumentar el esfuerzo sobre el paciente, requiere frecuentemente hospitalización, lo que aumenta los costes de tratamiento y expone al paciente a otras infecciones potenciales.

Se realizaron previamente ensayos para administrar aminoglicósido por aerosol. Cuando se administran altas dosis de aminoglicósidos, tales como tobramicina, a los pulmones por aerosolización, los niveles de esputo de tobramicina son maximizados y se reducen al mínimo los niveles de suero. Por lo tanto, la administración de aminoglicósido por aerosolización tiene la ventaja de reducir la toxicidad sistémica, al mismo tiempo que proporciona concentraciones eficaces del antibiótico en el esputo. La barrera bronquial limita el movimiento del aminoglicósido aerosolizado y evita que el aminoglicósido alcance niveles sistémicos altos. Desafortunadamente, las propiedades físicas de aminoglicósidos requieren dosis relativamente altas de fármaco para aerosolización y un tratamiento de este tipo es, por lo tanto, bastante costoso.

Uno de los primeros estudios que utilizan antibióticos aerosolizados para el tratamiento de CF se ha informado en Lancet, 22: 1377-9 (1981). Un estudio doble-ciego controlado sobre veinte paciente CF demostró que la administración del aerosol de carbenicilina y aminoglicósido gentamicina puede mejorar la salud de los pacientes CF. Desde ese instante, los informes dispersados en la bibliografía han examinado el suministro por aerosol de aminoglicósidos en general y tobramicina en particular. No obstante, una evaluación y comparación clínica de estos estudios es con frecuencia difícil debido a las diferencias en las formulaciones antibióticas, técnicas de respiración, nebulizadores y compresores. Además, el suministro por aerosol es, con frecuencia, difícil de evaluar debido a que difieren las formulaciones, los dispositivos aerosolizados, las dosis, los regímenes de tamaños de partícula, etc. Cuando, por ejemplo, el aerosol contiene un gran número de partículas con un MMAD mayor de 5 μm, éstas son depositadas en las vías respiratorias superiores reduciendo la cantidad de antibiótico suministrado al sitio de la infección en el tracto respiratorio inferior. El artículo publicado en Arch. Dis. Child., 67:788 (1993) enfatizó la necesidad de procedimientos normalizados y mejora en administración de aerosol de fármacos a pacientes CF.

La aerosolización de tobramicina se ha ensayado y utilizado específicamente con pacientes CF para suprimir las infecciones de Pseudomonas aeruginosa y reducir de este modo la inflamación del pulmón y mejorar la función del pulmón.

La aerosolización de los aminoglicósidos tiene la ventaja de ser capaz de suministrar altas concentraciones del fármaco directamente a las vías respiratorias con baja absorción sistémica. Esto permitiría el desarrollo de una terapia más segura, de larga duración. No obstante, la administración efectiva de aerosol está comprometida actualmente por la falta de formulaciones equilibradas fisiológicamente y libres de aditivos y particularmente por la incapacidad de ciertos nebulizadores para generar aerosoles de tamaño de partícula pequeña y uniforme. Un intervalo de partículas aerosolizadas necesario para suministrar el fármaco al espacio endobronquial, el sitio de la infección, es 1-5 μm. Muchos nebulizadores que aerosolizan los aminoglicósidos producen gran número de partículas de aerosol en el intervalo de 10-100 μm. Con el fin de que sean terapéuticamente efectivas, la mayoría de las partículas de aminoglicósido aerosolizadas no debería tener MMAD mayores de entre 1 y 5 μm. Cuando el aerosol contiene un gran número de partículas con un MMAD mayor de 5 μm, éstas son depositadas en las vías respiratorias superiores reduciendo la cantidad de antibiótico suministrado al lugar de la infección en el tracto respiratorio inferior. Aunque los aminoglicósidos no son muy fácilmente absorbidos sistémicamente a través de la membrana mucosa, existe todavía cierto riesgo de desarrollo de toxicidad en algunos pacientes.

La obstrucción de bronquios o bronquiolos más pequeños y, por lo tanto, la prevención de un suministro del fármaco en un espacio endobronquial donde reside la bacteria, es una limitación potencial asociada con aerosoles que están disponibles actualmente y son utilizados para el tratamiento de infecciones de Pseudomonas aeruginosa. Adicionalmente, un derroche del fármaco que se produce durante el suministro de partículas muy grandes a lugares donde el fármaco no es efectivo genera una pérdida económica substancial y aumenta el coste del tratamiento.

Actualmente, dos tipos de nebulizadores disponibles, de chorro y ultrasónico, pueden... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de aerosol para supresión e inhibición de al menos el 95% de bacterias susceptibles en el espacio endobronquial de un paciente que sufre de infección endobronquial,

comprendiendo dicha formulación de 200 mg a 400 mg de aminoglicósido disuelto en aproximadamente 5 ml de solución que contiene aproximadamente 0,225% de cloruro de sodio;

teniendo dicha formulación un pH entre aproximadamente 5,5 y 6,5;

utilizando dicha formulación administrada por aerosolización un nebulizador de chorro o ultrasónico capaz de producir tamaños de partículas de aerosol predominantemente entre 1 y 5 μm.

2. El aerosol de la reivindicación 1, donde el pH es aproximadamente 6,0.

3. El aerosol de la reivindicación 2, donde el nebulizador es el nebulizador de chorro.

4. El aerosol de la reivindicación 2, donde el nebulizador es el nebulizador ultrasónico.

5. Una formulación de aerosol para supresión e inhibición de al menos el 95% de bacterias Pseudomonas aeruginosa en el espacio endobronquial de un paciente que sufre de la infección de Pseudomonas aeruginosa,

comprendiendo dicha formulación aproximadamente 300 mg de tobramicina disuelta en aproximadamente 5 ml de solución que contiene 0,225% de cloruro de sodio;

teniendo dicha formulación un pH entre aproximadamente 5,5 y 6,5;

utilizando dicha formulación administrada por aerosolización un nebulizador de chorro o ultrasónico capaz de producir tamaños de partícula de aerosol predominantemente entre 1 y 5 μm.

6. El aerosol de la reivindicación 5, donde el pH es 6,0.

7. El aerosol de la reivindicación 6, donde el nebulizador es un nebulizador de chorro.

8. El aerosol de la reivindicación 6, donde el nebulizador es un nebulizador ultrasónico.

9. Uso de una formulación de aerosol que comprende aproximadamente 300 mg de tobramicina disuelta en aproximadamente 5 ml de la solución que contiene 0,225% de cloruro de sodio;

teniendo dicha formulación un pH entre aproximadamente 5,5 y 6,5;

en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones endobronquiales por bacterias Pseudomonas aeruginosa en un paciente con fibrosis quística por la administración de dicha formulación por aerosolización utilizando un nebulizador de chorro o ultrasónico capaz de producir tamaños de partícula de aerosol predominantemente entre 1 y 5 μm.

10. El uso de la reivindicación 9, donde el pH de la formulación del aerosol es aproximadamente 6,0.

11. El uso de la reivindicación 10, donde el nebulizador utilizado para administración de la formulación de aerosol es un nebulizador de chorro.

12. El uso de la reivindicación 10, donde el nebulizador utilizado para la administración de la formulación del aerosol es un nebulizador ultrasónico.

13. El uso de una formulación del aerosol que comprende de 200 a 400 mg de aminoglicósido disuelto en aproximadamente 5 ml de la solución que contiene 0,225% de cloruro de sodio;

teniendo dicha formulación un pH entre aproximadamente 5,5 y 6,5;

en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones endobronquiales por bacterias Pseudomonas aeruginosa mediante la administración de dicha formulación por aerosolización utilizando un nebulizador de chorro o ultrasónico capaz de producir tamaños de partícula de aerosol predominantemente entre 1 y 5 μm.

14. El uso de la reivindicación 13, donde el pH de la formulación de aerosol es aproximadamente 6,0.

15. El uso de la reivindicación 14, donde el nebulizador utilizado para la administración de la formulación de aerosol es un nebulizador de chorro.

16. El uso de la reivindicación 14, donde el nebulizador utilizado para administración de la formulación de aerosol es un nebulizador ultrasónico.