Nueva forma cristalina V de la agomelatina, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen.
Forma cristalina V de agomelatina, de fórmula (I),**Fórmula**
caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo,
medido con un difractómetroSiemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa): **Tabla**
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06291251.
Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.
Inventor/es: SOUVIE, JEAN-CLAUDE, COQUEREL, GERARD, Linol,Julie.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/165 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
- A61P15/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 15/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos. › para los trastornos de las gónadas o para favorecer la fertilidad, p. ej. inductores de la ovulación o de la espermatogénesis.
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
- A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
- A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- C07C231/24 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › Separación; Purificación.
- C07C233/18 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada.
PDF original: ES-2391406_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Nueva forma cristalina V de la agomelatina, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina V de la agomelatina, o N-[2- (7-metoxi-1naftil) etil]acetamida. de fórmula (I)
a un procedimiento para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que la contienen.
La agomelatina, o N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida, presenta propiedades farmacológicas interesantes.
En efecto, la agomelatina tiene la doble particularidad de ser, por una parte, agonista con respecto a los receptores del
sistema melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central y, más particularmente, en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a desfases horarios, problemas del apetito y de la obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización terapéutica han sido descritas en la patente europea EP 0 447 285.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era primordial obtenerlo con una pureza excelente, en particular en una forma perfectamente reproducible, que presentara unas características interesantes en cuanto a disolución y facilidad de formulación, que permita su almacenamiento prolongado sin condiciones particulares de temperatura, luz, humedad o porcentaje de oxígeno.
La patente EP 0 447 285 describe la obtención de agomelatina en ocho etapas a partir de 7-metoxi-1-tetralona. Sin
embargo, este documento no precisa las condiciones de obtención de la agomelatina en una forma que presente estas características de modo reproducible.
La solicitante ha puesto a punto ahora un procedimiento de obtención de agomelatina bajo una forma cristalina bien definida, perfectamente reproducible, y que, por ello, presenta características interesantes de disolución y facilidad de formulación.
Más específicamente, la presente invención se refiere a la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) , caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa) :
2 theta (º) exp. d (Å) exp. Intensidad (%) 9, 84 8, 979 17 12, 40 7, 134 15 13, 31 6, 646 19 15, 14 5, 848 18 15, 98 5, 543 18 16, 62 5, 329 19 17, 95 4, 939 100 18, 88 4, 697 65 20, 49 4, 332 24 20, 99 4, 228 34 2 theta (º) exp. d (Å) exp. Intensidad (%) 23, 07 3, 852 39 23, 44 3, 792 36 24, 28 3, 663 58 25, 10 3, 545 19 26, 02 3, 422 15 26, 82 3, 322 19 27, 51 3, 239 16La invención también se refiere al procedimiento de preparación de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) , caracterizado porque la agomelatina se somete a una molienda mecánica calificada como “de alta energía”.
En el procedimiento de cristalización según la invención se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante cualquier procedimiento.
La invención también se refiere a otro procedimiento de preparación de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) , caracterizado porque la agomelatina se calienta hasta su fusión completa y después se coloca a temperatura ambiente y simultáneamente se añade una cantidad muy pequeña de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) recién preparado, dejando seguidamente enfriar hasta cristalización completa.
Preferentemente, en este segundo procedimiento de cristalización según la invención, la agomelatina se funde a 110ºC.
La cantidad de la forma cristalina V añadida en este segundo procedimiento de cristalización según la invención oscilará preferentemente entre 1/100 y 1/50 en peso de agomelatina.
En este segundo procedimiento de cristalización según la invención se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante cualquier procedimiento.
La obtención de esta forma cristalina tiene la ventaja de permitir la preparación de formulaciones farmacéuticas de composición constante y reproducible con características de disolución particularmente interesantes, lo que resulta especialmente ventajoso cuando dichas formulaciones están destinadas a la administración oral.
El estudio farmacológico de la forma V así obtenida ha demostrado una actividad importante sobre el sistema nervioso central y en la microcirculación, lo cual permite establecer su utilidad en el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, ansiedad, depresión mayor, depresiones estacionales, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, atimia melancólica, problemas del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migrañas, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la circulación cerebral. En otro dominio de actividad resulta que el tratamiento con la forma V de agomelatina puede utilizarse en caso de disfunciones sexuales, presentando propiedades inhibidoras de la ovulación e inmunomoduladoras, y puede utilizarse en el tratamiento de enfermedades cancerosas.
La forma cristalina V de agomelatina se utilizará preferentemente en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a desfases horarios, problemas del apetito y obesidad.
La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) , junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden mencionar más particularmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, los comprimidos simples o en grageas, gránulos, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles y gomas masticables.
La posología útil se puede adaptar en función de la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración y la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 0, 1 mg a 1 g al día, en una o varias tomas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo 1: Forma cristalina V de N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida
Se introducen 100 g de N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida en un molino mecánico del tipo varioplanetario durante aproximadamente 6 horas, caracterizándose el sólido obtenido por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa) :
2 theta (º) exp. d (Å) exp. Intensidad (%) 9, 84 8, 979 17 12, 40 7, 134 15 13, 31 6, 646 19 15, 14 5, 848 18 15, 98 5, 543 18 16, 62 5, 329 19 17, 95 4, 939 100 18, 88 4, 697 65 20, 49 4, 332 24 20, 99 4, 228 34 23, 07 3, 852 39 23, 44 3, 792 36 24, 28 3, 663 58 25, 10 3, 545 19 26, 02 3, 422 15 26, 82 3, 322 19 27, 51 3, 239 16Ejemplo 2: Forma cristalina V de N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida
Se disponen 4 g de N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida en una estufa ventilada a 110ºC. Después de una hora a
110ºC, el producto se... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Forma cristalina V de agomelatina, de fórmula (I) ,
caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa) :
2 theta (º) exp. d (Å) exp. Intensidad (%) 9, 84 8, 979 17 12, 40 7, 134 15 13, 31 6, 646 19 15, 14 5, 848 18 15, 98 5, 543 18 16, 62 5, 329 19 17, 95 4, 939 100 18, 88 4, 697 65 20, 49 4, 332 24 20, 99 4, 228 34 23, 07 3, 852 39 23, 44 3, 792 36 24, 28 3, 663 58 25, 10 3, 545 19 26, 02 3, 422 15 26, 82 3, 322 19 27, 51 3, 239 162. Procedimiento de preparación de la forma cristalina V del compuesto la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la agomelatina se somete a molienda mecánica en un molino de alta energía.
3. Procedimiento de preparación de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la agomelatina se calienta hasta su fusión completa y después se coloca a temperatura ambiente y simultáneamente se añade una cantidad muy pequeña de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) recién preparado, dejándose enfriar a continuación hasta cristalización completa.
4. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo la forma cristalina V de la agomelatina
según la reivindicación 1, en combinación con uno o más vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
5. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 4 para tratar trastornos del sistema melatoninérgico.
6. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 4 para el tratamiento de trastornos del sueño, estrés, ansiedad, depresiones estacionales o depresión mayor, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, atimia melancólica, problemas del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migrañas, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la circulación cerebral y también en caso de disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, inmunomoduladores, y en el tratamiento de enfermedades cancerosas.
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