Nanopartículas metálicas funcionalizadas que comprenden un sistema sensible a variaciones de pH y temperatura capaces de formar nano-topografías lineares en 2-D y estructuras globulares submicro-métricas.

La invención se refiere a la inmovilización de fragmentos moleculares con sensibilidad específica a temperatura y pH sobre la superficie de la nanopartícula metálica. Las nanopartículas también pueden ser utilizadas: como plantillas para la creación controlada de topografías lineales de metales nanométricos en dos dimensiones (nanohileras) para aplicaciones tecnológicas como la fabricación de nano-conectores y nano-conductores; como plantillas para la creación controlada de topografías que muestran patrones geométricos recíprocos y distancias inter-partícula análogas mayoritariamente dentro del rango comprendido entre 10 y 40 nm; y como unidades discretas de transporte y vehiculización de metales nanométricos mediante la formación de estructuras globulares de escala micro y submicro-métrica para la creación de nano y micro dispositivos inteligentes en aplicaciones tecnológicas, biotecnológicas y biomédicas.

Nanopartículas metálicas funcionalizadas que comprenden un sistema sensible a variaciones de PH y temperatura capaces de formar nano-topografías lineares en 2-D y estructuras globulares submicro-métricas.

La presente invención se refiere a la inmovilización de fragmentos moleculares con sensibilidad específica a temperatura y pH sobre la superficie de la nanopartícula metálica.

La invención proporciona también métodos para la producción de nanopartículas funcionalizadas (por ejemplo, estabilizadas). Además, la presente invención puede proporcionar por ejemplo, monocapas de polímero derivado de la elastina auto-estructuradas (SAM's), donde la monocapa se forma sobre una nanopartícula metálica.

Las nanopartículas pueden ser utilizadas como sensores multirespuesta para aplicaciones biomédicas ya que son capaces de detectar variaciones de pH y temperatura dentro de los parámetros utilizados en análisis y estudios biológicos.

Las nanopartículas también pueden ser utilizadas como plantillas para la creación controlada de topografías lineales de metales nanométricos en dos dimensiones (nano-hileras) para aplicaciones tecnológicas como la fabricación de nano-conectores y nano-conductores.

Las nanopartículas también pueden ser utilizadas como plantillas para la creación controlada de topografías que muestran patrones geométricos recíprocos y distancias inter-partícula análogas mayoritariamente dentro del rango comprendido entre 10 y 40 nm.

Las nanopartículas pueden ser utilizadas como unidades discretas de transporte y vehiculización de metales nanométricos mediante la formación de estructuras globulares de escala micro y submicro-métrica para la creación de nano y micro dispositivos inteligentes en aplicaciones tecnológicas, biotecnológicas y biomédicas.

El termino "metálico" queda referido en este contexto como derivados de la síntesis de metales, óxidos metálicos y otras composiciones que contengan uno o varios metales.

El término "híbrido" queda referido en este contexto como la asociación físico-química de un material o varios de origen inorgánico con un material o varios de origen orgánico. La mencionada asociación debe de ser conceptualizada como una unidad discreta que muestra una fusión sinérgica de las propiedades de los bloques constituyentes.

Antecedentes de la invención

El número creciente de artículos de investigación que describen el diseño y la síntesis de nuevas estructuras auto-ensambladas basadas en la combinación de nanopartículas metálicas y biomoléculas refleja la importancia de esta asociación sinérgica de compuesto inorgánico-orgánico en relación a la producción de nuevos materiales híbridos interesantes para aplicaciones biomédicas, biotecnológicas y tecnológicas que comprende desde el desarrollo de sondas inteligentes para la vehiculización y descarga de fármacos hasta la generación de dispositivos metálicos conductores que muestras dimensiones nanométricas [1-3].

El desarrollo de los primeros protocolos de síntesis de nanopartículas de oro ha permitido el estudio de la interacción metal-ligando necesario para estabilizar el metal nanoscópico [4-6] y segundo para amplificar las propiedades físico-químicas del agregado en vista a aplicaciones prácticas [1, 3, 7]. En particular, el estudio de la interacción entre polímeros derivados de la elastina (PDE) y nanopartículas de oro ha dado lugar a la creación de sensores y detectores [8]. Los PDE son biocompatibles y biodegradables. Esto supone una ventaja a la hora de su utilización en aplicaciones biomédicas. De manera característica, los PDE están basados en sutiles modificaciones de la estructura original de la proteína elastina que exhiben los mamíferos superiores [9]. Afortunadamente, el desarrollo de la ingeniería genética ha permitido la obtención de PDE como polímeros recombinantes [10]. Los PDE de naturaleza recombinante, también llamados "recombinameros" suponen un gran avance respecto a la utilización de protocolos de síntesis tradicionales que generalmente son tediosos y complejos [10]. De manera destacada cabe mencionar que la producción de PDE mediante técnicas de ingeniería genética permite el control absoluto de parámetros como el peso molecular, estructura polimérica y conectividad de los PDE producidos [11]. Además, los PDE exhiben un comportamiento reversible de agregación-expansión de su estructura molecular en función de la variación de propiedades del medio como temperatura, pH, concentración iónica, entre otras [9, 12]. Los PDE muestran en su fase condensada uno de los factores más relevantes de su naturaleza inteligente: auto-ensamblaje en función de múltiples estímulos. Dicha característica o propiedad has sido ya explotada para el desarrollo y creación de superficies inteligentes [13]. Los PDE son además materiales que muestran una excelente biocompatibilidad tanto en disolución como entrecruzados en forma de hidrogeles [14]. Recientemente han sido publicadas aplicaciones de PDE como vehículos de transporte y liberación controlada de fármacos [15]. De manera paralela, la conceptualización de plataformas de PDE han sido hasta la fecha, una contribución sustanciosa para el avance de la medicina regenerativa a nivel de control del crecimiento y proliferación celular para la creación y reparación de tejidos [16].

Los autores de la presente publicación también han presentado el comportamiento inteligente de PDE funcionalizados con grupos fotocrómicos. La modificación de PDE con moléculas fotosensibles ha dado lugar a materiales sensibles a múltiples estímulos incluyendo sensibilidad a radiación UV-visible [17].

En este marco cabe destacar que la producción de materiales híbridos basados en la combinación de PDE con nanopartículas metálicas esta todavía inexplorado. No obstante, ya ha sido demostrada la habilidad específica de aminoácidos naturales para la producción de nanocadenas de oro [18]. Hoy en día, la producción de topografías metálicas a escala nanométrica reviste gran importancia en el desarrollo de nuevas aplicaciones electro-ópticas avanzadas [3]. Además, la utilización del reconocimiento biomolecular ya ha permitido el control del auto-ensamblamiento de nanopartículas inorgánicas así como el desarrollo de nuevos materiales y dispositivos nanotecnológicos [19]. De manera destacada cabe mencionar que la presencia de nanopartículas de oro puede condicionar el plegamiento de proteínas. Por lo tanto, la asociación nanopartícula-proteína muestra connotaciones de carácter terapéutico ya que pueden ser aplicadas en el estudio de patologías provocadas por el plegamiento incorrecto de proteínas [20]. En este sentido, ya han sido publicadas la síntesis de nanopartículas de oro y de plata mediadas por proteínas modelo [21, 22]. Actualmente, la síntesis de nanopartículas de oro mediada o en presencia de proteínas está prácticamente inexplorada, a pesar de que dicha síntesis reviste grandes ventajas con respecto a técnicas y protocolos tradicionales. Los autores de la presente invención ya han desarrollado algunos trabajos relativos al estudio de la interfase oro-proteína y que han dado lugar al desarrollo una patente en éste campo (P-200900418).

Por otro lado, la preparación de materiales que muestran geometrías globulares de tamaño nanométrico en la fase condensada (tanto micelas como vesículas) son también interesantes para el desarrollo de nano-vehículos de transporte y descarga en aplicaciones biomédicas. Actualmente existe un número creciente de materiales poliméricos tanto recombinantes [15], como sintéticos (copolímeros en bloque) [23-25] que presentan una alternativa muy ventajosa con respecto al tradicional uso de liposomas [26] en la conceptualización de nuevas plataformas de transporte biocompatibles que exhiben dimensiones por debajo de la escala submicro-métrica.

Es este sentido, la obtención de materiales capaces de actuar como nano-contenedores presenta una gran perspectiva en el desarrollo de terapias basadas en la transferencia de: material genético, fármacos o nano-dispositivos; así como la creación de membranas artificiales, nano-reactores y biosensores [15, 27-30].

Compendio de la invención

La presente invención proporciona la primera preparación con éxito de nanopartículas funcionalizadas (por ejemplo estabilizadas) con PDE sensibles a pH y a temperatura. Además, las nanopartículas de oro funcionalizadas fueron obtenidas en una única etapa y en un medio homogéneo de un único... [Seguir leyendo]

1. Una nanopartícula funcionalizada que comprende:

un núcleo metálico, y

una monocapa de PDE unida químicamente al citado núcleo conteniendo la citada monocapa moléculas capaces de mostrar sensibilidad a variaciones de pH y temperatura.

2. Una nanopartícula según la reivindicación 1, donde el núcleo comprende un metal o metales seleccionados entre plata, cobre, platino, cobalto, hierro.

3. Una nanopartícula según la reivindicación 1, donde el núcleo es oro.

4. Una nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el PDE muestra una secuencia aminoacídica del tipo VPGXG, donde X puede corresponder con cualquier aminoácido.

5. Una nanopartícula según las reivindicaciones precedentes donde el agente estabilizador de las nanopartículas corresponde con un PDE.

6. Una nanopartícula según la reivindicación 5, donde el PDE evita la agregación de las nanopartículas de forma irreversible durante su síntesis.

7. Una nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la monocapa se forma por auto-estructuración durante la formación del núcleo.

8. Una nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el núcleo tiene un tamaño de 500 nm o inferior, preferiblemente entre 1 y 10 nm y mas preferiblemente entre 1 y 3 nm.

9. Un método para producir una nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores hasta la presente, incluye las siguientes etapas:

a) Disolver el agente reductor en agua

b) Agitar

c) Añadir a una disolución acuosa de PDE

d) Agitar

e) Añadir una disolución acuosa de HAuCU

f) Agitar.

10. Un método según la reivindicación 9 donde la síntesis de la nanopartícula tiene lugar en un medio único, homogéneo y acuoso.

11. Un método para producir distribuciones de nanopartículas lineales y equidistantes que muestran distancias inter-partícula análogas y mayoritariamente dentro del rango entre 40 nm y 10 nm, incluye:

a) todas etapas de la reivindicación 9 y además

b) evaporar lentamente el disolvente a presión y temperatura ambiente.

12. Un método para producir estructuras híbridas globulares convexas de dimensiones submicrométricas constituidas de nanopartículas de oro y PDE, incluye:

a) todas etapas de la reivindicación 9 y además

b) evaporar lentamente el disolvente a baja presión y baja temperatura.