Un compuesto aislado que tiene la estructura (I):

y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo;

en la que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, una cadena lateral de aminoácido, -(CH2)mOH, -(CH2)marilo, -(CH2)mheteroarilo, en los que m es 0-6, -CH(R1A)(OR1B), -CH(R1A)(NHR1B), U-T-Q, o un resto alifático,alicíclico, heteroalifático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido con U-T-Q, en el que U está ausente, es -O-, -S(O)0-2-, -SO2N(R1A), -N(R1A)-, -N(R1A)C(≥O)-, -N(R1A)C(≥O)-O-, -N(R1A)C(≥O)-N(R1B)-, -N(R1A)-SO2-, -C(≥O)-, -C(≥O)-O-, -O-C(≥O)-, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, -C(≥O)-N(R1A)-, -O-C(≥O)-N(R1A)-, -C(≥N-R1E)-, -C(≥N-R1E)-O-, -C(≥N-R1E)-N(R1A)-, -O-C(≥N-R1E)-N(R1A)-, -N(R1A)C(≥N-R1E)-, -N(R1A)C(≥N-R1E)-O-, N(R1A)C(≥NR1E)-N(R1B)-, -P(≥O)(OR1A)-O-, o -P(≥O)(R1A)-O-; T está ausente, es un resto alifático, heteroalifático, arilo,heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo; y Q es hidrógeno, halógeno, ciano, isocianato, -OR1B, -SR1B; -N(R1B)2, -NHC(≥O)OR1B, -NHC(≥O)N(R1B)2, -NHC(≥O)R1B, -NHSO2R1B, -NHSO2N(R1B)2, -NHSO2NHC(≥O)OR1B,-NHC(≥O)NHSO2R1B, -C(≥O)NHC(≥O)OR1B, -C(≥O)NHC(≥O)R1B, -C(≥O)NHC(≥O)N(R1B)2, -C(≥O)NHSO2R1B, -C(≥O)NHSO2N(R1B)2, -C(≥S)N(R1B)2, -SO2R1B, -S2-O-R1B, -SO2-N(R1B)2, -SO2-NHC(≥O)OR1B, -SO2-NHC(≥O)-N(R1B)2, -SO2-NHC(≥O)R1B, -O-C(≥O)N(R1B)2, -O-C(≥O)R1B, -O-C(≥O)NHC(≥O)R1B, -O-C(≥O)NH-SO2R1B, -OSO2R1B,o un resto alifático, heteroalifático, arilo o heteroarilo, o en el que R1 y R2 considerados juntos son un restoalicíclico, o heterocíclico, o juntos son

en el que cada caso de R1A y R1B es independientemente hidrógeno, un resto alifático, alicíclico, heteroalifático,heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, -COR1C, o -CONR1CR1D; en el que cada caso de R1C yR1D es independientemente hidrógeno, hidroxilo, o un resto alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo oalquilheteroarilo; y R1E es hidrógeno, un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, arilo, heteroarilo,alquilarilo o alquilheteroarilo, -CN, -OR1C, -NR1CR1D o -SO2R1C;R3 es -C(≥O)OR3A, -C(≥O)H, -CH2OR3A, -CH2O-C(≥O)-alquilo, -C(≥O)NH(R3A), -CH2XO; en el que cada caso de R3Aes independientemente hidrógeno, un grupo protector, un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico,arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, heteroalquilarilo o heteroalquilheteroarilo, o R3A considerado junto conR1 o R2, forma un resto heterocíclico; en el que X0 es un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I;

R4A y R4B son independientemente un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I;

RB1, RB2 y RE son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido;

AR1 es un resto arilo monocíclico o policíclico, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alicíclico o heterocíclico; yL está ausente o es V-W-X-Y-Z, en el que cada caso de V, W, X, Y y Z independientemente está ausente, es C≥O,NRL1, -O-, -C(RL1)≥, ≥C(RL1)-, -C(RL1)(RL2), C(≥N-O-RL1), C(≥N-RL1), -N≥, S(O)0-2; una cadena de alquilideno C1-6 oalquenilideno C2-6 sustituida o no sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno no adyacentes se sustituyenindependientemente por -C(≥O)-, -CO2-, -C(≥O)C(≥O)-, -C(≥O)NRL3-, -OC(≥O)-, -OC(≥O)NRL3-, -NRL3NRL4-, -NRL3NRL4C(≥O)-, -NRL3C(≥O)-, -NRL3CO2-, -NRL3C(≥O)NRL4-, -S(≥O)-, -SO2-, - NRL3SO2-, -SO2NRL3-, -NRL3SO2NRL4-, -O-, -S-, o -NRL3-; en el que cada caso de RL3 y RL4 es independientemente hidrógeno, alquilo,heteroalquilo, arilo, heteroarilo o acilo; o un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo,alquilarilo o alquilheteroarilo; y cada caso de RL1 y RL2 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, hidroxiloprotegido, amino, amino protegido, tio, tio protegido, halógeno, ciano, isocianato, carboxi, carboxialquilo, formilo,formiloxi, azido, nitro, ureido, tioureido, tiocianato, alcoxi, ariloxi, mercapto, sulfonamido, benzamido, tosilo, o un restoalifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o en el que uno omás casos de RL1 y RL2 considerados juntos, o considerados con uno de V, W, X, Y o Z forman un resto alicíclico oheterocíclico o forman un resto arilo o heteroarilo.

Moduladores de la adhesión celular.

PRIORIDAD

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La investigación llevada a cabo a lo largo de la última década ha ayudado a elucidar los sucesos moleculares que concurren en las interacciones célula-célula en el cuerpo, en especial aquellos sucesos implicados en el movimiento y la activación de células en el sistema inmunitario. Véase en general, Springer, T. Nature, 1990, 346, 425-434. Las proteínas de la superficie celular y en especial las moléculas de adhesión celular ("CAM") y "leucointegrinas", incluyendo LFA-1, MAC- y gp150.95 (denominadas CD18/CD11a, CD18/CD11b y CD18/CD11c, respectivamente) se han sometido a investigación farmacéutica y desarrollo respectivamente teniendo como objetivo la intervención en los procedimientos de extravasación de leucocitos a sitios de lesión y movimiento de leucocitos a diferentes objetivos. Por ejemplo, actualmente se cree que antes de la extravasación de leucocitos, que es un componente obligatorio de la respuesta inflamatoria, se produce la activación de las integrinas expresadas constitutivamente en leucocitos y le sigue una fuerte interacción ligando/receptor entre integrinas (p. ej., LFA-1) y una o más moléculas de adhesión intercelular distintas (ICAM) denominadas ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 o ICAM-4 que son expresadas en las superficies de las células endoteliales de los vasos sanguíneos y en otros leucocitos. La interacción de las CAM con las leucointegrinas es una etapa vital en el funcionamiento normal del sistema inmunitario. Se cree que los procedimientos inmunitarios tales como la presentación de antígeno, la citotoxicidad mediada por linfocitos T y la extravasación de leucocitos, requieren todos la adhesión celular mediada por las ICAM que interaccionan con las leucointegrinas. Véase en general Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R., Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 y Diamond, M.; Springer, T., Current Biology, 1994, 4, 506-532.

Claramente, debido a la función que tiene la interacción de las CAM y las leucointegrinas en la respuesta inmunitaria, sería deseable modular estas interacciones específicas para lograr un resultado terapéutico deseado (p. ej., la inhibición de la interacción en el suceso de una respuesta inmunitaria hiperactiva) . Hay que destacar que se ha demostrado que el antagonismo de la interacción entre las CAM y las leucointegrinas puede ser realizado por agentes dirigidos contra cualquier componente. Específicamente, el bloqueo de las CAM, tal como por ejemplo ICAM-1, o las leucointegrinas, como por ejemplo LFA-1, por anticuerpos dirigidos contra cualquiera o ambas moléculas, inhibe eficazmente las respuestas inflamatorias. Los modelos in vitro de inflamación y respuesta inmunitaria inhibidas por anticuerpos contra las CAM o leucointegrinas, incluyen la proliferación de linfocitos inducida por antígeno o mitógeno, la agregación homotípica de linfocitos, citolisis mediada por linfocitos T y tolerancia inducida específica de antígeno. La importancia de los estudios in vitro la apoyan los estudios in vivo con anticuerpos dirigidos contra ICAM-1 o LFA-2. Por ejemplo, los anticuerpos dirigidos contra LFA-1 pueden prevenir el rechazo del injerto de tiroides y prolongar la supervivencia de aloinjerto de corazón en ratones (Gorski, A.; Immunology Today, 1994, 15, 251-255) . Es de mayor importancia que los anticuerpos dirigidos contra ICAM-1 han mostrado eficacia in vivo como agentes antiinflamatorios en enfermedades humanas tales como el rechazo de aloinjerto renal y la artritis reumatoide (Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L., en: Adhesion Molecules; Wegner, C. D., Ed.; 1994, 1-38, Cosimi, C. B.; et al., J. Immunol. 1990, 144, 4604-4612 y Kavanaugh, A.; et al., Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004) y los anticuerpos dirigidos contra LFA-1 han demostrado efectos inmunosupresores en el trasplante de médula ósea en la prevención del rechazo temprano de aloinjertos renales (Fischer, A.; et al., Lancet, 1989, 2, 1058-1060 y Le Mauff, B.; et al., Transplantation, 1991, 52, 291-295) .

Como se ha descrito antes, se ha investigado el uso de anticuerpos dirigidos contra LFA-1 o ICAM-1 para antagonizar esta interacción. Además, se ha investigado el uso de péptidos LFA-1 o ICAM-1, fragmentos o antagonistas de péptidos (véase, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 5.149.780, 5.288.854, 5.340.800, 5.424.399, 5.470.953, solicitudes PCT publicadas WO 90/03400, WO90/13316, WO90/10652, WO91/19511, WO92/03473, WO94/11400, WO95/28170, JP4193895, EP314863, EP362526, EP362531) , y moléculas pequeñas antagonistas. Por ejemplo, se han descrito en la bibliografía varias moléculas pequeñas que afectan a la interacción de las CAM y las leucointegrinas. Se encontró que un producto natural aislado de la raíz de Trichilia rubra era inhibidor en un ensayo de unión celular in vitro (Musza, L. L.; et al., Tetrahedron, 1994, 50, 11369-11378) . Se encontró que una serie de moléculas (Boschelli, D. H.; et al., J. Med Chem. 1994, 37, 717 y Boschelli, D. H.; et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4597-4614) eran activas por vía oral en una reacción de Arthus pasiva inversa, un modelo inducido de inflamación que se caracteriza por la acumulación de neutrófilos (Chang, Y. H.; et al., Eur. J. Pharmacol. 1992, 69, 155-164) . También se encontró que otra serie de moléculas eran activas por vía oral en un tipo de reacción de hipersensibilidad retardada en ratas (Sanfilippo, P. J.; et al., J. Med Chem. 1995, 38, 1057-1059) . Todas estas moléculas parecían actuar de forma no específica, por inhibición de la transcripción de ICAM-1 junto con otras proteínas o actuando de forma intracelular para inhibir la activación de las leucointegrinas por un mecanismo desconocido, y ninguna parecía antagonizar directamente la interacción de las CAM con las leucointegrinas.

Claramente, aunque se han investigado varias clases de compuestos para uso terapéutico, sigue siendo necesario desarrollar nuevos productos terapéuticos que sean capaces de modular las interacciones entre las CAM y las leucointegrinas. En particular, sería deseable desarrollar productos terapéuticos capaces de dirigirse selectivamente (preferiblemente inhibiendo) a la interacción entre LFA-1 e ICAM-1, que sería útil como agente terapéutico para los trastornos inmunitarios y/o inflamatorios.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Como se ha discutido antes, sigue siendo necesario desarrollar nuevos productos terapéuticos que sean capaces de modular las interacciones entre las CAM y las leucointegrinas. La presente invención proporciona compuestos nuevos de fórmula general (I) , como se define en la reivindicación 1;

y composiciones farmacéuticas de los mismos, como se describe en general y en las subclases en la presente memoria, cuyos compuestos son útiles como moduladores de la familia de moléculas de adhesión celular CD11/CD18. Por lo tanto, estos compuestos son útiles, por ejemplo para el tratamiento de diferentes trastornos relacionados con LFA-1, incluyendo trastornos inmunitarios y/o inflamatorios.

La presente invención es útil en métodos para el tratamiento de cualquier trastorno mediado por la familia de moléculas de adhesión celular CD11/CD18, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.

DEFINICIONES

El término "alifático", como se usa en la presente memoria, incluye hidrocarburos alifáticos de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, tanto saturados como insaturados, que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos funcionales. Como apreciará el experto en la materia, se pretende que "alifático" en la presente memoria incluya, pero sin limitar, restos alquilo, alquenilo, alquinilo. Por lo tanto, como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" incluye grupos alquilo lineales y ramificados. Se aplica un convenio análogo a otros términos genéricos tales como "alquenilo", "alquinilo" y similares. Además, como se usa en la presente memoria, los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y similares, abarcan grupos tanto sustituidos como no sustituidos. En algunas realizaciones, como se usa en la presente memoria, se usa "alquilo inferior" para indicar aquellos grupos alquilo (sustituidos, no sustituidos, ramificados o no ramificados) que tienen aproximadamente 1-6 átomos de carbono.

En algunas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo usados en la invención contienen aproximadamente 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo usados en la invención contienen aproximadamente 1-10 átomos de carbono alifáticos.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto aislado que tiene la estructura (I) :

y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo;

en la que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, una cadena lateral de aminoácido, - (CH2) mOH, (CH2) marilo, - (CH2) mheteroarilo, en los que m es 0-6, -CH (R1A) (OR1B) , -CH (R1A) (NHR1B) , U-T-Q, o un resto alifático, alicíclico, heteroalifático o heteroalicíclico opcionalmente sustituido con U-T-Q, en el que U está ausente, es -O-, S (O) 0-2-, -SO2N (R1A) , -N (R1A) -, -N (R1A) C (=O) -, -N (R1A) C (=O) -O-, -N (R1A) C (=O) -N (R1B) -, -N (R1A) -SO2-, -C (=O) -, -C (=O) -O-, -O-C (=O) -, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, -C (=O) -N (R1A) -, -O-C (=O) -N (R1A) -, -C (=N-R1E) -, C (=N-R1E) -O-, -C (=N-R1E) -N (R1A) -, -O-C (=N-R1E) -N (R1A) -, -N (R1A) C (=N-R1E) -, -N (R1A) C (=N-R1E) -O-, N (R1A) C (=N-R1E) -N (R1B) -, -P (=O) (OR1A) -O-, o -P (=O) (R1A) -O-; T está ausente, es un resto alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo; y Q es hidrógeno, halógeno, ciano, isocianato, -OR1B, -SR1B; -N (R1B) 2, -NHC (=O) OR1B, -NHC (=O) N (R1B) 2, -NHC (=O) R1B, -NHSO2R1B, -NHSO2N (R1B) 2, -NHSO2NHC (=O) OR1B, -NHC (=O) NHSO2R1B, -C (=O) NHC (=O) OR1B, -C (=O) NHC (=O) R1B, -C (=O) NHC (=O) N (R1B) 2, -C (=O) NHSO2R1B, C (=O) NHSO2N (R1B) 2, -C (=S) N (R1B) 2, -SO2R1B, -S2-O-R1B, -SO2-N (R1B) 2, -SO2-NHC (=O) OR1B, -SO2-NHC (=O) N (R1B) 2, -SO2-NHC (=O) R1B, -O-C (=O) N (R1B) 2, -O-C (=O) R1B, -O-C (=O) NHC (=O) R1B, -O-C (=O) NH-SO2R1B, -O-SO2R1B, o un resto alifático, heteroalifático, arilo o heteroarilo, o en el que R1 y R2 considerados juntos son un resto alicíclico, o heterocíclico, o juntos son en el que cada caso de R1A y R1B es independientemente hidrógeno, un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, -COR1C, o -CONR1CR1D; en el que cada caso de R1C y R1D es independientemente hidrógeno, hidroxilo, o un resto alifático, heteroalifático, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo; y R1E es hidrógeno, un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, -CN, -OR1C, -NR1CR1D o -SO2R1C;

R3 es -C (=O) OR3A, -C (=O) H, -CH2OR3A, -CH2O-C (=O) -alquilo, -C (=O) NH (R3A) , -CH2XO; en el que cada caso de R3A es independientemente hidrógeno, un grupo protector, un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, heteroalquilarilo o heteroalquilheteroarilo, o R3A considerado junto con R1 o R2, forma un resto heterocíclico; en el que X0 es un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I;

R4A y R4B son independientemente un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br o I;

RB1, RB2 y RE son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido;

AR1 es un resto arilo monocíclico o policíclico, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alicíclico o heterocíclico; y L está ausente o es V-W-X-Y-Z, en el que cada caso de V, W, X, Y y Z independientemente está ausente, es C=O, NRL1, -O-, -C (RL1) =, =C (RL1) -, -C (RL1) (RL2) , C (=N-O-RL1) , C (=N-RL1) , -N=, S (O) 0-2; una cadena de alquilideno C1-6 o alquenilideno C2-6 sustituida o no sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno no adyacentes se sustituyen 35 independientemente por -C (=O) -, -CO2-, -C (=O) C (=O) -, -C (=O) NRL3-, -OC (=O) -, -OC (=O) NRL3-, -NRL3NRL4-, NRL3NRL4C (=O) -, -NRL3C (=O) -, -NRL3CO2-, -NRL3C (=O) NRL4-, -S (=O) -, -SO2-, -NRL3SO2-, -SO2NRL3-, -NRL3SO2NRL4-, -O-, -S-, o -NRL3-; en el que cada caso de RL3 y RL4 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo o acilo; o un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo; y cada caso de RL1 y RL2 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido, amino, amino protegido, tio, tio protegido, halógeno, ciano, isocianato, carboxi, carboxialquilo, formilo, formiloxi, azido, nitro, ureido, tioureido, tiocianato, alcoxi, ariloxi, mercapto, sulfonamido, benzamido, tosilo, o un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o en el que uno o más casos de RL1 y RL2 considerados juntos, o considerados con uno de V, W, X, Y o Z forman un resto alicíclico o heterocíclico o forman un resto arilo o heteroarilo.

45 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que: (a) R3 es carboxilo, carboxilo protegido o un profármaco del mismo, en el que R3 es C (=O) R3A, en el que R3A es hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, aralcoxi, arilcicloalcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alcoxicarboniloxialquiloxi, alcoxicarbonilalquiloxi, cicloalquilcarboniloxialquiloxi, cicloalcoxicarboniloxialquiloxi, cicloalcoxicarbonilalquiloxi, arilcarboniloxialquiloxi, ariloxicarboniloxialquiloxi, arilcarboniloxialquiloxi, alcoxialquilcarboniloxialquiloxi, o una de las estructuras:

o (b) en el que -C (=O) NHC (R1) (R2) R3 es un resto que tiene la siguiente estructura:

en la que Ar2 es un resto cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo; y RS es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, o es -G0RG1 en el que G0 es -O-, -S- o -NRG2-, y RG1 y RG2 son independientemente hidrógeno, un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, aromático o heteroaromático; o (c) en el que -C (=O) NHC (R1) (R2) R3 es un resto que tiene la siguiente estructura:

en la que R1A es Ar2, -OR1B, -SR1B o -NR1BR1C; o un resto alquilo o heteroalquilo; y Ar2 es un resto cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo;

en los que R1B y R1C son independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, o R1B y R1C considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un resto heterocíclico o heteroarilo; o (d) en el que -C (=O) NHC (R1) (R2) R3 es un resto que tiene la siguiente estructura:

en la que Ar2 es un resto cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo; y R2A es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -C (=O) R2B o -SO2R2B, en los que R2B es alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; o R2A, considerado junto con un sustituyente en Ar2, forma un resto heterocíclico o heteroarilo sustituido o no sustituido; o (e) en el que -C (=O) NHC (R1) (R2) R3 es un resto que tiene la siguiente estructura:

en la que t es 1-3; y RP3 es un resto alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo; y en cuyo caso opcionalmente t es 2 y RP3 es un resto alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo; o (f) en el que -C (=O) NHC (R1) (R2) R3 es un resto que tiene la siguiente estructura:

en el que Ar2 es un resto cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo; o 10 (g) en el que -C (=O) NHC (R1) (R2) R3 es un resto que tiene la siguiente estructura:

en la que R2A es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, -C (=O) R2B o -SO2R2B, en los que R2B es alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; o R2A, considerado junto con R2C o R2D, forma un resto heterocíclico o heteroarilo sustituido o no sustituido; R2C es hidrógeno, CN, -C=NMe, =NO2, =NC (=O) NH2, 15 =NS (O) 2R, =NS (O) 2NRR', -SO2R2G, o un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo; en los que R y R' son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, y R2G es alquilo inferior; y R2D es Ar2, hidrógeno, halógeno, CN, NO2, un resto alifático, heteroalifático, alquilarilo o alquilheteroarilo, o es -GRG1 en el que G es -O-, -S-, -NRG2-, -CO-, -SO-, -SO2-1 -C (=O) O-, -C (=O) NRG2-, -OC (=O) -, -NRG2C (=O) - o -SO2NRG2-, y RG1 y RG2 son independientemente hidrógeno, un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heteroalicíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo; o

(h) en el que L está ausente, es -C (=O) , -CH2C (=O) NH-, -CH2NH-C (=O) -, -O-CH2-C (=O) -, -CH2-CH2-C (=O) -, -CH=CHC (=O) NH-CH2-, -CH (OH) -CH2-O-, -CH (OH) -CH2-N (CH3) -, -CH (OH) -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH (OH) -, -OCH2-CH (OH) -, -O-CH2-CH (OH) -CH2-, -O-CH2-CH2-CH (OH) -, O-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH (OH) -CH2-O, CH2-CH2-O-, -CH- (CH3) -NH-C (=O) -, -CH2-NH-SO2-, -NH-SO2-CH2-, -CH2-SO2-NH-, -SO2NHCH2-, -C (=O) -NH-C (=O) 25 , -NH-C (=O) -NH-, -NH-C (=O) -NH-CH2-, -CH2-NH-C (=O) -NH-, -C (=O) -NH-CH2-C (=O) -NH, -NH-C (=O) -O-, o -O-C (=O) -NH-; o una cadena de alquilideno C1-6 o alquenilideno C2-6 sustituida o no sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno no adyacentes se sustituyen opcionalmente independientemente por -C (=O) -, -CO2-, -C (=O) C (=O) -, C (=O) NRL3-, -OC (=O) -, -OC (=O) NRL3-, -NRL3NRL4-, -NRL3NRL4C (=O) -, NRL3C (=O) -, -NRL3CO2-, NRL3C (=O) NRL4-, -S (=O) -, -SO2-, -NRL3SO2-, -SO2NRL3-, -NRL3SO2NRL4-, -O-, -S-, o -NRL3-; en los que cada caso de RL3 y RL4 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo o acilo; o

(i) en el que AR1 es una de las siguientes estructuras:

en las que cada caso de r es un número entero 0-6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente N o CRQ1; X5 es O, S o NRQ2; AR3 es un resto heterocíclico, arilo o heteroarilo; cada caso de RQ1 es independientemente hidrógeno, ORQ3, OCF3, SRQ3, halógeno, CN, isocianato, NO2, CF3, NRQ3QRQ4, -SO2RQ3, alquil-NRQ3RQ4, alquil-C (=O) -NRQ3RQ4, alquil C (=O) RQ3, o un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, heteroalquilarilo, o heteroalquilheteroarilo, en los que cada caso de RQ3 y RQ4 es independientemente hidrógeno, un grupo protector, o un resto alifático, heteroalifático, arilo o heteroarilo; y RQ2 es hidrógeno, un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, heteroalquilarilo o heteroalquilheteroarilo, o un grupo protector de nitrógeno; o (j) en el que AR1-L- es una de las siguientes estructuras:

y en cuyo caso opcionalmente AR1-L- es una de las siguientes estructuras:

o (k) en el que -C (=O) NHC (R1) (R2) R3 tiene la estructura -C (=O) NHC (=C (RS) AR2) CO2R3A en el que R3A y RS, considerados juntos, forman un resto heterocíclico sustituido o no sustituido.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que (a) el compuesto es el compuesto de la reivindicación 2 (i) y en el que AR1 es una de las siguientes estructuras:

en las que X0 es F o Cl; X2 es N o CRQ1; X5 es CH, O, S o NH; RQ1 es hidrógeno, metilo, -CF3, -OCH3, -OCF3 o halógeno; o (b) el compuesto es el compuesto de la reivindicación 2 (b) y en el que Ar2 es una de las siguientes estructuras:

en las que s es un número entero 0-2; cada caso de RP1 es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, 10 isocianato, NO2, -ORG1, -SRG1, -NRG1RG2-, un resto alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo; cada caso de Y es independientemente un enlace u O; cada caso de RP5 es RP5

independientemente alquilo inferior, o cuando Y es O, puede ser hidrógeno; cada caso de RP2 es independientemente hidrógeno, resto alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, heteroalquilarilo o heteroalquilheteroarilo, o un grupo protector de nitrógeno; RP3 es alquilo inferior o -N (RP2) 2; y RG1 y RG2 son independientemente hidrógeno, un resto alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo.

4. El compuesto según uno cualquiera de 2 (b) , 2 (c) , 2 (d) , 2 (f) , o 2 (g) en el que Ar2 es una de las siguientes estructuras:

en las que s, X1, X2 y X3 son como se han definido antes; X5 es O, S o NRP2; cada caso de RP1 es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, isocianato, NO2, -P (=O) (YRP5) 2, un resto alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o es -GRG1 en el que G es -O-, -S-, NRG2-, RG2

- CO-, -SO-, -SO2-, -C (=O) O-, -C (=O) NRG2-, -OC (=O) -, -NRG2C (=O) - o - SO2NRG2-, y RG1 y son independientemente hidrógeno, un resto alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo; cada caso de Y es independientemente un enlace u O; cada caso de RP5 es independientemente alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo, o cuando Y es O, RP5 puede ser también hidrógeno; cada caso de RP2 es independientemente hidrógeno, un resto alifático, alicíclico, heteroalifático, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, heteroalquilarilo o heteroalquilheteroarilo, o un grupo protector de nitrógeno; en el que cualesquiera dos casos adyacentes de RP1 y RP2, considerados juntos pueden formar un resto cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo; y cada caso de RP3 es independientemente alquilo, arilo, heteroarilo o -N (RP2) 2; y en cuyo caso opcionalmente en los que X1 es N o CRP1; s es un número entero 0-6; cada caso de RP1 es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, NO2, un resto alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, o es -GRG1 en el que G es -O-, -S-, -NRG2-, -CO-, -SO-, -SO2-, -C (=O) O-, -C (=O) NRG2-, -OC (=O) -, -NRG2C (=O) - o -SO2NRG2-, y RG1 y RG2 son independientemente hidrógeno, un resto alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocíclico, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo; y RP3 es independientemente alquilo C1-6 o arilo.

5. El compuesto según la reivindicación 1 de estructura:

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

(i)

(j)

(k)

(l)

(m)

(n)

(o)

(p)

(q)

(r)

(s)

(t)

(u)

(v)

(w)

(x)

(y)

(z)

(aa)

(bb)

(cc) (dd)

(ee)

(ff)

(gg)

(hh) (ii)

(jj)

(kk)

(LL)

(mm) (nn)

(oo)

(pp)

(qq)

(rr) (ss)

(tt)

(uu)

(vv)

(ww)

(xx) (yy)

(zz)

(ab)

(cb)

(db) (eb)

(fb)

(gb)

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, y sus derivados farmacéuticamente aceptables; y un vehículo o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y que comprende además opcionalmente un agente terapéutico adicional.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el compuesto está presente en una cantidad eficaz para:

(a) modular la adhesión entre moléculas de adhesión intracelular (por ejemplo, ICAM-1, -2 y -3) y la familia de receptores de las integrinas leucocitarias; o

(b) antagonizar los receptores CD11/CD18 asociados con leucocitos; o

(c) antagonizar Mac-1 y LFA-1.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, la composición farmacéutica de la reivindicación 6 15 ó 7, para usar en terapia.

9. El compuesto o la composición farmacéutica según la reivindicación 8, para usar en el tratamiento, prevención o mejora de una respuesta o trastorno inflamatorio o inmunitario.

10. El compuesto o la composición farmacéutica según la reivindicación 9, en el que el trastorno se selecciona entre respuestas inflamatorias de linfocitos T tales como enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo la psoriasis; respuestas asociadas con enfermedad inflamatoria del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) ; síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, dermatitis, meningitis, encefalitis, uveítis, afecciones alérgicas tales como eczema y asma, y otras afecciones que implican la infiltración de linfocitos T y respuestas inflamatorias crónicas, reacciones de hipersensibilidad de la piel (incluyendo hiedra venenosa y roble venenoso) , aterosclerosis, deficiencia de adhesión leucocitaria, enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE) , diabetes mellitus, esclerosis múltiple, síndrome de Raynaud, tiroiditis autoinmune, encefalomielitis autoinmune experimental, síndrome de Sjorgen, diabetes de tipo 1, diabetes de comienzo juvenil y respuestas inmunitarias asociadas con la hipersensibilidad retrasada mediada por citoquinas y linfocitos T que se encuentra típicamente en la tuberculosis, sarcoidosis, polimiositis, granulomatosis y vasculitis, anemia perniciosa, enfermedades que implican diapédesis leucocitaria, trastorno inflamatorio del SNC, síndrome de lesión multiorgánica secundaria a la septicemia o al traumatismo, anemia hemolítica autoinmune, miastenia grave, enfermedades mediadas por complejo de antígeno-anticuerpo, y todos los tipos de trasplantes, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped o huésped contra injerto.

11. Uso de un compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 8, para fabricar un medicamento para tratar, prevenir o mejorar una respuesta o trastorno inmunitario o inflamatorio.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que la respuesta o trastorno inmunitario o inflamatorio se selecciona entre respuestas inflamatorias de linfocitos T tales como enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo la psoriasis; respuestas asociadas con enfermedad inflamatoria del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) ; síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, dermatitis, meningitis, encefalitis, uveítis, afecciones alérgicas tales como eczema y asma, y otras afecciones que implican la infiltración de linfocitos T y respuestas inflamatorias crónicas, reacciones de hipersensibilidad de la piel (incluyendo hiedra venenosa y roble venenoso) , aterosclerosis, deficiencia de adhesión leucocitaria, enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE) , diabetes mellitus, esclerosis múltiple, síndrome de Raynaud, tiroiditis autoinmune, encefalomielitis autoinmune experimental, síndrome de Sjorgen, diabetes de tipo 1, diabetes de comienzo juvenil y respuestas inmunitarias asociadas con la hipersensibilidad retrasada mediada por citoquinas y linfocitos T que se encuentra típicamente en la tuberculosis, sarcoidosis, polimiositis, granulomatosis y vasculitis, anemia perniciosa, enfermedades que implican diapédesis leucocitaria, trastorno inflamatorio del SNC, síndrome de lesión multiorgánica secundaria a la septicemia o al traumatismo, anemia hemolítica autoinmune, miastenia grave, enfermedades mediadas por complejo de antígeno-anticuerpo, y todos los tipos de trasplantes, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped o huésped contra injerto.