Procedimiento para modificar la formación de cristales de fármaco de micofenolato de sodio.

Procedimiento para modificar el hábito cristalino de un cristal de fármaco acicular,

en el que la sustancia farmacológica acicular es una sal de sodio de micofenolato, que comprende suspender dicha sustancia farmacológica cristalina en un sistema de disolventes de metanol/agua en una razón que oscila entre 98:2 y 90:10, y someter dicha suspensión a una oscilación de temperatura, en la que se modifica el hábito cristalino porque la relación de aspecto media de los cristales procesados es menor que 10:1 y la densidad aparente es superior a 200 kg/m3

Procedimiento para modificar la formación de cristales de fármaco de micofenolato de sodio.

La presente invención se refiere a un procedimiento para modificar el hábito cristalino de una sustancia farmacológica acicular, sal de sodio de micofenolato, a las sustancias farmacológicas cristalizadas resultantes y a composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas.

La cristalización industrial entre otros tiene por objeto producir cristales de una calidad definida tal como forma, tamaño de partícula y/o densidad aparente.

Usualmente, los cristales crecen en tres direcciones, longitud, anchura y altura. Algunos cristales, sin embargo, tienen una o dos direcciones de crecimiento preferidas. Por ejemplo, las sustancias aciculares, por ejemplo cristales en la forma de agujas, barras o capilares, tienen un crecimiento cristalino preferido en una dirección. La relación entre la longitud y la anchura de un cristal, la denominada relación de aspecto es significativamente mayor que 1:1 para cristales aciculares; cuanto mayor es la relación de aspecto, más largos son las agujas, barras o capilares cristalinos.

Los cristales aciculares por lo regular muestran una escasa procesabilidad, un procesamiento ineficiente, por ejemplo, para la fabricación de formulaciones galénicas, tienden a presentar una escasa capacidad de fluidez y/o una baja densidad aparente, por ejemplo, una densidad aparente inferior a aproximadamente 200 kg/m3. De esta manera, la formación de, por ejemplo, comprimidos que comprenden dicho material cristalino puede dar como resultado, por ejemplo, una baja estabilidad mecánica de la formulación, una forma de dosificación indeseablemente grande y/o pueden requerir de métodos de compresión especiales.

De esta manera, se desea modificar el hábito cristalino, es decir las velocidades relativas del crecimiento del cristal en las diferentes direcciones, de cristales aciculares. Esto puede lograrse retrasando el crecimiento cristalino de la dirección de crecimiento preferida, y/o mejorando el crecimiento de las direcciones de crecimiento menos preferidas. Preferiblemente, dicho procedimiento no tiene un efecto sobre el polimorfismo.

El retraso de una dirección de crecimiento cristalino puede lograrse, por ejemplo, a través de aditivos que actúan como agentes competitivos y se adsorben sobre la cara de crecimiento más rápido y de esta manera impiden el crecimiento cristalino en esta dirección. En la tecnología de los helados, este método está muy bien establecido. Se añade carragenano para inhibir el crecimiento de tipo de agujas de cristales de agua con el fin de evitar un sabor "helado". Otro ejemplo es la adición de aditivos a combustible de diesel en invierno que evita el crecimiento de cristales de parafina en agujas largar que podrían atascar las líneas de combustible. En el caso de una sustancia farmacológica, la adición de aditivo, sin embargo, es problemática.

Se han utilizando disolventes para tener influencia sobre el hábito cristalino del soluto, sin embargo, con un efecto insatisfactorio.

El aumento del tamaño de partícula de cristales aciculares se ha logrado a través de la oscilación de temperatura. Cuando se utiliza oscilación de temperatura, sin embargo, los cristales pueden crecer más grandes sin cambiar o sin cambiar sustancialmente el hábito cristalino.

La oscilación de temperatura se ha combinada con sonicación para modificar el hábito cristalino de agujas cristalinas. La sonicación limita el crecimiento de la longitud de las agujas rompiéndolas. Por lo tanto, este procedimiento no es conveniente para la cristalización industrial ya que puede ocasionar, por ejemplo, un ruido intenso y abrasión del equipo.

De esta manera, existe la necesidad de un procedimiento de cristalización para la sustancia farmacológica acicular, sal de sodio de micofenolato, que conduzca a un crecimiento cristalino mejorado, particularmente aplicable a la fabricación industrial.

Ahora los solicitantes han encontrado un procedimiento para modificar el hábito cristalino de cristales aciculares de la sustancia farmacológica, sal de sodio de micofenolato, que produce una sustancia farmacológica cristalina con una densidad aparente mejorada y/o una relación de aspecto media reducida. Las etapas adicionales, tales como sonicación o aplicación de fuerzas de esfuerzo cortante con mezcladores y homogenizadores de alto esfuerzo cortante, para romper los cristales, no se requieren.

La sustancia farmacológica obtenida según el procedimiento de la invención, preferiblemente, tiene una densidad aparente de aproximadamente 200 kg/m3, por ejemplo de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 kg/m3, y/o la relación de aspecto media es menor que aproximadamente 10:1, por ejemplo, de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, por ejemplo de aproximadamente de 5:1 y por ejemplo de aproximadamente 2:1. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para modificar el hábito cristalino de una sustancia farmacológica acicular, en el que la sustancia farmacológica acicular es una sal de sodio de micofenolato, que comprende suspender dicha sustancia farmacológica cristalina en un sistema de disolventes de metanol/agua en una razón que oscila entre 98:2 y 90:10 y someter dicha suspensión a una oscilación de temperatura, en la que se modifica el hábito cristalino porque la relación de aspecto media de los cristales procesados es menor que 10:1 y la densidad aparente es superior a 200 mg/kg3.

1. En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la recristalización de una sustancia farmacológica acicular, en el que la sustancia farmacológica acicular es una sal de sodio de micofenolato, que comprende suspender dichos cristales en un sistema de disolventes de metanol/agua en una razón que oscila entre 98:2 y 90:10 y someter dicha suspensión a una oscilación de temperatura, en la que se modifica el hábito cristalino porque la relación de aspecto media de los cristales procesados es menor que 10:1 y la densidad aparente es superior a 200 mg/kg3.

La presente invención proporciona además un procedimiento para producir cristales de una sustancia farmacológica acicular según la reivindicación 1 que tiene una densidad aparente de preferencia de aproximadamente 300 a aproximadamente 600 kg/m3, y/o una relación de aspecto media inferior a aproximadamente 10:1, preferiblemente inferior a aproximadamente 5:1, y incluso más preferiblemente inferior a aproximadamente 2:1. El tamaño de partícula de los cristales puede aumentarse a través de dicho procedimiento.

El sistema de disolventes que tiene un efecto sobre el hábito cristalino retrasa el crecimiento cristalino de la dirección de crecimiento preferida y/o mejora el crecimiento del cristal de las caras cristalinas menos preferidas. El efecto del sistema de disolventes sobre el hábito cristalino puede ser pequeño y puede mejorarse a través de oscilación de temperatura.

Por "sistema de disolventes" se quiere dar a entender un disolvente o mezcla de disolventes que comprende opcionalmente un aditivo. El sistema de disolventes puede eliminarse al final del procedimiento de cristalización, por ejemplo, evaporarse cuando se están secando los cristales procesados; preferiblemente se elimina.

Normalmente, el sistema de disolventes se selecciona de manera que se pueden formar interacciones químicas o físicas, por ejemplo, enlaces de hidrógeno o enlaces iónicos, entre el disolvente, disolventes y/o aditivo y la cara cristalina. También es posible tener que considerar los efectos estéricos para permitir la interacción de disolventecristal o aditivo-cristal. Por ejemplo, en el caso de un compuesto iónico, preferiblemente se elige un aditivo o disolvente polar y en el caso de compuestos con enlaces de hidrógeno, preferiblemente se selecciona un aditivo o disolvente aceptor o donador de enlaces de hidrógeno.

Los disolventes adecuados los conocen los expertos en la técnica, tales como:

a) un disolvente prótico polar tal como un alcanol, por ejemplo, un alcanol C1-6, preferiblemente un alcanol C1-4, en el que el radical alquilo puede ser lineal o ramificado tal como metanol, etanol o isopropanol; o un cicloalcanol, por ejemplo, ciclohexanol; agua; un ácido orgánico, por ejemplo, un ácido carboxílico C1-8, por ejemplo, ácido acético, b) un disolvente aprótico dipolar tal como un éster, por ejemplo, un éster de ácido carboxílico, por ejemplo, acetato de isopropilo, acetato de... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para modificar el hábito cristalino de un cristal de fármaco acicular, en el que la sustancia farmacológica acicular es una sal de sodio de micofenolato, que comprende suspender dicha sustancia farmacológica cristalina en un sistema de disolventes de metanol/agua en una razón que oscila entre 98:2 y 90:10, y someter dicha suspensión a una oscilación de temperatura, en la que se modifica el hábito cristalino porque la relación de aspecto media de los cristales procesados es menor que 10:1 y la densidad aparente es superior a 200 kg/m3.

2. Procedimiento para la recristalización de un cristal de fármaco acicular en el que la sustancia farmacológica acicular es una sal de sodio de micofenolato, que comprende suspender dichos cristales en un sistema de disolventes de metanol/agua en una razón que oscila entre 98:2 y 90:10, y someter dicha suspensión a una oscilación de temperatura, en la que se modifica el hábito cristalino porque la relación de aspecto media de los cristales procesados es menor que 10:1 y la densidad aparente es superior a 200 kg/m3.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la sustancia farmacológica después de la oscilación de temperatura tiene una densidad aparente de 300 a 600 kg/m3.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la oscilación de temperatura está en la forma de una curva de zigzag.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la sal de micofenolato es una sal de mono-sodio.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la sal de sodio de micofenolato es anhidrato de micofenolato de sodio, hidrato de micofenolato de sodio o hemisal de micofenolato de sodio anhidro.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la sal de sodio de micofenolato es la modificación A del anhidrato de micofenolato de sodio.

8. Cristales de una sal de sodio de micofenolato obtenidos mediante un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, con una relación de aspecto menor que 10:1 y una densidad aparente superior a 200 kg/m3.

9. Cristales de una sal de sodio de micofenolato según la reivindicación 8, con una relación de aspecto menor que

10:1 y una densidad aparente de 300 a 600 kg/m3.

10. Composición farmacéutica que comprende cristales según la reivindicación 8 ó 9, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, que está en la forma de un comprimido.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 u 11, para su uso en el tratamiento o la prevención de rechazo de trasplantes o enfermedades autoinmunitarias.

13. Cristales según la reivindicación 8 ó 9, para su uso como un producto farmacéutico.

14. Cristales según la reivindicación 8 ó 9, para su uso en el tratamiento o la prevención de rechazo de trasplantes o enfermedades autoinmunitarias.