Formulaciones de liberación controlada capaces de liberar un antibiótico demanera casi constante durante un determinado periodo de tiempo para su usoen el tratamiento y prevención de infecciones relacionadas con el cuerpo en elárea de una infección real o potencial,

comprendiendo:

microesferas biodegradables formadas por ácido polilactico-glicólico(PLGA) de entre el 85% y 99% de su peso en una proporción de 50%ácido láctico y 50% ácido glicólico;

por polietilenglicol (PEG) de entre el 0% y el 5% de su peso, yuna solución acuosa de antibiótico atrapada en dichas microesferas ycapaz de ser eluída desde dichas microesferas,

en la que dichas microesferas tienen de entre 6μm a 20μm de diámetroy por lo tanto tienen un tamaño suficiente como para no impedir lanueva formación ósea y como para ser capaces de permanecer en elárea donde se desea que se produzca esa nueva formación ósea,cuando dichas microesferas se sitúan en dicha área

MICROESFERAS DE ANTIBIÓTICO PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES Y OSTEOMIELITIS Descripción

ÁMBITO TÉCNICO [0001] La presente invención hace referencia en general a las microesferas capaces de liberar un fármaco durante un periodo de tiempo y, más en particular, a microesferas de implantación, inyección o cualquier otro método de colocación total o parcial dentro del cuerpo capaces de liberar de manera controlada casi constante el antibiótico durante un periodo de tiempo extenso para el tratamiento y la prevención de infecciones relacionadas con el cuerpo. ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA [0002] De manera histórica, el tratamiento de la osteomielitis ha consistido en el desbridamiento de tejidos infectados, irrigación con una solución antiséptica, y de cuatro a seis semanas de tratamiento antibiótico parenteral. Debido a la pobre penetración del antibiótico en el área del hueso infectada, altas concentraciones de suero del antibiótico necesitan ser empleadas durante periodos extensos de tiempo con tal de producir niveles bactericidas dentro del tejido óseo. Estos altos niveles de suero pueden asociarse a la nefrotoxicidad o a la ototoxicidad, y puede causar efectos secundarios gastrointestinales. Debido a la morbilidad asociada con los altos niveles de suero de los antibióticos, muchos métodos de suministro local han sido descritos incluyendo el cemento óseo con antibióticos, esponja de colágeno con gentamicina, portadores poliméricos con varios antibióticos, y portadores de sulfato de calcio para antibióticos. [0003] La necesidad de un sistema de suministro local de fármacos para suministrar antibióticos directamente en el área infectada ha llevado a muchos físicos a mezclar antibióticos y cemento óseo de metacrilato de polimetilo (PMMA) dentro de microesferas y colocar estas microesferas en el área desbridada del hueso. Típicamente, estas microesferas han sido expuestas para suministrar dosis no constantees de antibióticos sólo durante unas pocas semanas, y después de que el antibiótico haya sido eluido, las microesferas de cemento deben extraerse, ya que el cemento no es biodegradable y puede convertirse en un foco de infección. La técnica anterior relevante incluye US6410056. [0004] Una infección puede complicar cualquier tratamiento quirúrgico. Las áreas de alto riesgo incluyen fracturas del hueso tratadas con una varilla o una placa de metal o con fijadores externos. El riesgo es particularmente alto si la fractura está abierta (fracturas compuestas) . Otras intervenciones quirúrgicas también están en riesgo incluyendo la cirugía de bypass vascular con el uso de material de injerto artificial, intervenciones quirúrgicas generales como una cirugía de hernia y varias intervenciones ejecutadas en el útero o la vejiga. Una vez establecidas, estas infecciones son tratadas típicamente mediante un drenaje quirúrgico y antibióticos sistémicos. Al igual que el tratamiento por osteomielitis, el tratamiento por infección puede prolongarse, puede ser costoso y puede fallar. Existe la necesidad de una formulación segura y efectiva de suministro local de antibiótico que mejorará la curación y evitará las complicaciones. [0005] La presente invención se distingue de las diferentes técnicas anteriores en general, y estas patentes en particular, por las microesferas biodegradables implantadas, inyectadas o colocadas de otra manera en el cuerpo total o parcialmente que son capaces de liberar de manera controlada casi constante el antibiótico durante un periodo de tiempo predeterminado para el tratamiento y la prevención de infecciones relacionadas con el cuerpo. Las microesferas están formadas por ácido polilactico-glicólico (PLGA) y una cantidad efectiva de antibiótico suficiente para producir niveles bactericidas en los tejidos del cuerpo, y puede incluir o no polietilenglicol (PEG) . Las microesferas presentan un suministro casi constante del antibiótico durante al menos 4 semanas a niveles que exceden la concentración mínima inhibitoria (MIC) para organismos comúnmente considerados causantes de infecciones. Las microesferas permiten la liberación de antibióticos en un periodo de varios tratamientos quirúrgicos para disminuir la incidencia de infección, y puede utilizarse para el tratamiento de las fracturas abiertas, la reducción abierta y la fijación interna con fijaciones metálicas para fracturas, la colocación de los dispositivos de reemplazo de las articulaciones, y la colocación de varios materiales de injerto utilizados en intervenciones cardiovasculares, generales, ginecológicas, y de neurocirugía. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN [0006] Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar microesferas de antibiótico para el tratamiento y la prevención de infecciones capaces de liberar el antibiótico de manera casi constante durante un extenso periodo de tiempo, y a niveles que excedan la concentración mínima inhibitoria (MIC) para organismos comúnmente considerados causantes de infecciones. [0007] Otro objetivo de la presente invención es proveer un sistema de suministro de antibiótico mediante una microesfera biodegradable para el tratamiento y la prevención de infecciones y osteomielitis que elimina la necesidad de cirugía posterior para extraer el portador de fármacos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar microesferas de antibiótico para el tratamiento y la prevención de infecciones y osteomielitis que puedan permanecer en el área de implantación y no impidan la regeneración del tejido. [0009] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar microesferas de antibiótico para el tratamiento y la prevención de infecciones que liberan antibiótico en un periodo de varios tratamientos quirúrgicos para disminuir la incidencia de infección. [0010] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar microesferas de antibiótico para el tratamiento y la prevención de infecciones que puedan ser fácil y rápidamente implantadas, inyectadas o colocadas de otra manera total o parcialmente dentro del cuerpo en el área real o potencial de la infección. [0011] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar microesferas de antibiótico para el tratamiento y la prevención de infecciones que pueda colocarse en el área de colocación de las varillas y placas de metal, las fijaciones metálicas, los dispositivos de reemplazo de articulaciones, y varios materiales de injerto utilizados en intervenciones cardiovasculares, generales, ginecológicas, y de neurocirugía. [0012] Otros objetivos de la presente invención se harán evidentes en ocasiones a lo largo de las especificaciones y reivindicaciones expresadas en lo sucesivo. [0013] Los objetivos nombrados anteriormente y otros objetivos de esta invención se consiguen con las presentes microesferas biodegradables que se implantan, inyectan,

o colocan de otra manera total o parcialmente en el cuerpo y son capaces de liberar antibiótico de manera controlada casi constante durante un periodo de tiempo predeterminado para el tratamiento y la prevención de las infecciones relacionadas con el cuerpo. Las microesferas están formadas por ácido poliláctico-glicólico (PLGA) y una cantidad efectiva de antibiótico suficiente para producir niveles bactericidas en los tejidos del cuerpo, y puede incluir o no polietilenglicol (PEG) . Las microesferas presentan un suministro casi constante del antibiótico durante al menos 4 semanas a niveles que exceden la concentración mínima inhibitoria (MIC) para organismos comúnmente considerados causantes de infecciones. Las microesferas permiten la liberación de antibióticos en un periodo de varios tratamientos quirúrgicos para disminuir la incidencia de infección, y puede utilizarse para el tratamiento de las fracturas abiertas, la reducción abierta y fijación interna con fijaciones metálicas para fracturas, colocación de los dispositivos de reemplazo de las articulaciones, y colocación de varios materiales de injerto utilizados en intervenciones cardiovasculares, generales, ginecológicas, y neurocirugía.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Fig. 1 es una gráfica que ilustra la elución in-vitro de varias formulaciones de microesfera. La Fig. 2 es una gráfica que ilustra los resultados de un estudio de repetibilidad de las velocidades de la elución in-vitro donde dos de las formulaciones fueron elaboradas con más de un año de diferencia. La Fig. 3 es una gráfica que ilustra las concentraciones de tobramicina in-vivo en el tejido a lo largo del tiempo de las dos formulaciones analizadas. La Fig. 4 es una gráfica que ilustra el porcentaje de animales con resultado positivo de osteomielitis en un estudio a conejos tratados en grupos con varias... [Seguir leyendo]

1. Formulaciones de liberación controlada capaces de liberar un antibiótico de manera casi constante durante un determinado periodo de tiempo para su uso en el tratamiento y prevención de infecciones relacionadas con el cuerpo en el área de una infección real o potencial, comprendiendo:

microesferas biodegradables formadas por ácido polilactico-glicólico (PLGA) de entre el 85% y 99% de su peso en una proporción de 50% ácido láctico y 50% ácido glicólico; por polietilenglicol (PEG) de entre el 0% y el 5% de su peso, y una solución acuosa de antibiótico atrapada en dichas microesferas y capaz de ser eluída desde dichas microesferas, en la que dichas microesferas tienen de entre 6μm a 20μm de diámetro y por lo tanto tienen un tamaño suficiente como para no impedir la nueva formación ósea y como para ser capaces de permanecer en el área donde se desea que se produzca esa nueva formación ósea, cuando dichas microesferas se sitúan en dicha área.

2. Las formulaciones de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en las que dicho antibiótico comprende de un 1% a un 10% de su peso.

3. Las formulaciones de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en las que dicho antibiótico se selecciona de la clase de antibióticos de cefalosporina.

4. Las formulaciones de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en las que dicho antibiótico se selecciona del grupo compuesto por el Ancef, la Cefazolina, la Tobramicina, y la Vancomicina.

5. Las formulaciones de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en las que dicho antibiótico se selecciona del grupo compuesto por Ancef, Tobramicina, Cefadroxilo, Cefazolina, Cefalexina, Ceflacor, Cefotetan, Cefoxitina, Cefprozil, Cefuroxima, Loracarbef, Cefdinir, Cefixima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpodoxima, Ceftazidima, Ceftibutén, Ceftiozoxima, Ceftriaxona, Cefepima, y Vancomicina.

6. Las formulaciones de liberación controlada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en las que dichas microesferas tienen entre 15μm y 20μm de diámetro.

7. El uso de la liberación controlada como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 en la elaboración del medicamento para el

tratamiento de infecciones relacionadas con el cuerpo en dicha área donde se desea que se produzca la nueva formación ósea.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 para la administración en el área de un tratamiento quirúrgico.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 para la administración en el área de una fractura de hueso.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 para la administración en el área de colocación de las varillas y placas de metal o de las fijaciones metálicas.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 para la administración en el área de 10 los dispositivos de reemplazo de articulaciones.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 para la colocación en el área de osteomielitis.

13. Un sistema de liberación de fármaco que comprende múltiples microesferas comprendiendo una solución acuosa de antibiótico encapsulada en una 15 membrana polimérica que contiene ácido polietilenglicol (PEG) y ácido poliláctico-glicólico (PLGA) , en el que dicho PLGA es una mezcla 50:50 de ácido láctico y ácido glicólico, en el que dichas microesferas tienen entre 6μm y 20μm de diámetro, siendo de tamaño suficiente para no impedir la nueva formación ósea y ser capaz de permanecer en el área de la infección real o

potencial dentro del cuerpo donde se desea que la nueva formación ósea se produzca, y en la que dicha solución de antibiótico encapsulado es capaz de liberarse de manera controlada.