Métodos para evaluar el fallo cardíaco en pacientes con fibrilación auricular utilizando péptidos GDF-15.

Un método para diagnosticar el fallo cardíaco acompañado por una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) inferior al 60% en un sujeto que muestra fibrilación auricular,

y dicho método que comprende (a) determinar la cantidad de GDF-15 en una muestra de dicho sujeto; y

(b) comparar la cantidad de GDF-15 determinada en el paso a) con una cantidad de referencia de GDF-15 mediante lo cual se va a diagnosticar el fallo cardíaco acompañado de una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) inferior al 60%.

Métodos para evaluar el fallo cardíaco en pacientes con fibrilación auricular utilizando péptidos GDF-15

La presente invención está relacionada con métodos para el diagnóstico médico. Específicamente, está relacionada con un método de diagnóstico de fallo cardíaco en un sujeto que presenta fibrilación auricular, dicho método comprende determinar la cantidad de GDF- 15 en una muestra de dicho sujeto y comparar dicha cantidad de GDF15 con una cantidad adecuada de referencia mientras el fallo cardíaco se diagnostica.

Una de las metas de la medicina moderna es proporcionar regímenes de tratamiento personalizado o individualizado. Estos son regímenes de tratamiento que tiene en cuenta las necesidades individuales de un paciente o riesgos. Los regímenes de tratamiento personalizado o o individual deberán tenerse en cuenta para medidas de emergencia cuando sea necesario decidir sobre los regímenes de tratamiento potenciales en un periodo de tiempo corto. Las enfermedades cardíacas son la principal causa de morbilidad y mortalidad en el hemisferio occidental. Dichas enfermedades pueden permanecer asintomáticas durante largos periodos de tiempo. No obstante, pueden tener consecuencias graves una vez ocurre como causa de la enfermedad cardiovascular, un acontecimiento cardiovascular agudo, como un infarto de miocardio.

El fallo cardíaco es una condición que puede resultar a partir de cualquier trastorno cardíaco estructural o funcional que impide la capacidad del corazón de llenar o bombear una cantidad suficiente de sangre a través del cuerpo. Aún con la mejor terapia, el fallo cardíaco está asociado con una mortalidad anual de alrededor del 10%.

El fallo cardíaco a menudo permanece sin diagnosticar, particularmente cuando la condición se considera "leve." Las técnicas convencionales de diagnóstico para el fallo cardíaco están basadas en el bien conocido marcador de estrés de volumen vascular NT-proBNP. No obstante, el diagnóstico del fallo cardíaco bajo algunas circunstancias médicas que incluye la fibrilación auricular basada en NT-proBNP parece ser incorrecta para un número significativo de pacientes pero no de todos (por ejemplo, Beck 2004, Canadian Journal of Cardiology 20: 1245-1248; Tsuchida 2004, Journal of Cardiology, 44:1-11) . No obstante, en especial los pacientes que padecen de fallo cardíaco y que presentan fibrilación auricular necesitarán de forma urgente -al margen de las intervenciones médicas para la fibrilación auricular- una terapia de apoyo para el fallo cardiaco. Por otro lado, como consecuencia de un diagnóstico incorrecto del fallo cardiaco, muchos pacientes recibirán un régimen de tratamiento que no es suficiente o que incluso puede tener efectos adversos secundarios.

Por lo tanto, existe una necesidad para las medidas de diagnóstico que permiten un diagnóstico seguro y rápido del fallo cardíaco en pacientes que presentan fibrilación auricular para permitir un régimen de tratamiento médico eficiente.

El problema técnico subyacente a la presente invención puede verse como la provisión de medios y métodos para cumplir con las necesidades anteriormente mencionadas. El problema técnico se soluciona mediante las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones y de ahora en adelante.

En consecuencia, la presente invención está relacionada con un método de diagnóstico de fallo cardíaco de acuerdo con la reivindicación 1 en un sujeto que presenta fibrilación auricular, dicho método comprende a) determinar la cantidad de GDF-15 en una muestra de dicho sujeto; y b) comparar la cantidad de GDF-15 determinada en el paso a) con una cantidad de referencia adecuada por el que el fallo cardíaco va a diagnosticarse.

El método de la presente invención, preferiblemente, es un método in vitro. Además, puede comprender pasos adicionales a los que explícitamente se han mencionado anteriormente. Por ejemplo, pasos adicionales pueden estar relacionados con pretratamientos de muestras o evaluación de los resultados obtenidos por el método. El método de la presente invención puede también utilizarse para monitorización, confirmación, y subclasificación de un sujeto. El método puede llevarse a cabo manualmente o de forma asistida automática. Preferiblemente, el paso (a) y/o (b) pueden estar en parte o totalmente estar asistidos de forma automática, por ejemplo, mediante un equipo robótico adecuado y de sensores para la determinación del paso (a) o una comparación realizada por ordenador en el paso (b) .

El término "diagnosticar" tal como se usa aquí significa valorar si un sujeto que presenta fibrilación auricular padece de fallo cardiaco, o no. Tal como entenderá un experto en la materia, una evaluación no pretende normalmente ser correcta para todos los sujetos (es decir, 100%) a identificar. El término, no obstante, requiere que una porción de sujetos estadísticamente significativa pueda ser identificada (por ejemplo, una cohorte en un estudio de cohortes) . Puede determinarse si una porción es estadísticamente significativa sin más tramite que el experto en la materia utilizando varias herramientas de evaluación estadística bien conocidas, por ejemplo, determinación de los intervalos de confianza, determinación del valor p, prueba de t de Student, prueba de Mann-Whitney etc. Los detalles se encuentran en Dowdy y Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983. Los intervalos de confianza preferibles están en al menos un 90%, al menos un 95%, al menos un 97%, al menos un 98% o al menos

un 99 %. Los valores p, son preferiblemente, 0, 1, 0, 05, 0, 01, 0, 005, o 0, 0001. Más preferiblemente, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80% o al menos 90% de los sujetos de una población pueden identificarse de forma adecuada mediante el método de la presente invención.

Diagnosticar de acuerdo con la presente invención incluye monitorización, confirmación, subclasificación y predicción de la enfermedad relevante, síntomas o riesgos de los mismos. Monitorizar se refiere a seguir el rastro de una enfermedad ya diagnosticada. Confirmación se refiere a fundamentar o fortalecer un diagnóstico ya realizado utilizando otros indicadores o marcadores. Subclasificación se refiere a definir además un diagnóstico de acuerdo con una subclase diferente de la enfermedad diagnosticada, por ejemplo, definir de acuerdo con formas leves y moderadas de la enfermedad.

El término "sujeto" tal como se usa aquí está relacionado con animales, preferiblemente mamíferos, y más preferiblemente, humanos. Preferiblemente, el sujeto al que se refiere de acuerdo con el método anteriormente mencionado padece de un fallo cardíaco o presenta los síntomas o parámetros clínicos, como un aumento del nivel de NT-proBNP que lo acompaña, es decir, que es al menos sospechoso de padecer de un fallo cardiaco. Además, el sujeto al que se refiere de acuerdo con la presente invención también presentará fibrilación auricular.

"Fibrilación auricular" tal como se usa aquí se refiere a un ritmo cardíaco anormal que involucra las dos cámaras superiores del corazón. En un ritmo cardíaco normal, el impulso generado por el nodo sino-atrial se propaga a través del corazón y provoca la contracción del músculo cardíaco y bombea sangre. En la FA, los impulsos eléctricos regulares del nodo sino-atrial están sustituidos por impulsos eléctricos rápidos y desorganizados, que resultan en latidos irregulares del corazón. La fibrilación auricular puede diagnosticarse, preferiblemente, mediante un electrocardiograma. Las características que se encuentran son, preferiblemente, la ausencia de ondas P, actividad eléctrica desorganizada en su lugar, e irregularidad del intervalo R-R debido a la conducción irregular de impulsos hacia los ventrículos. Independientemente del fallo cardiaco, los sujetos que presentan fibrilación auricular poseen cantidades aumentadas del biomarcador de referencia para el fallo cardíaco NT-proBNP en sangre. En consecuencia, dicho sujetos no pueden diagnosticarse de forma fiable para el fallo cardíaco basado en tan solo su NT-proBNP.

No obstante, en una realización preferible del método de la presente invención, el método comprende además (es decir, además de la determinación de GDF-15) los pasos de determinar la cantidad de un péptido natriurético en dicha muestra del sujeto y comparar la cantidad del péptido natriurético con una referencia. Dichos pasos adicionales pueden llevarse a cabo de forma simultánea o antes o posteriormente a la determinación de GDF-15 de acuerdo con el método de la presente... [Seguir leyendo]

1. Un método para diagnosticar el fallo cardíaco acompañado por una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) inferior al 60% en un sujeto que muestra fibrilación auricular, y dicho método que comprende

(a) determinar la cantidad de GDF-15 en una muestra de dicho sujeto; y

(b) comparar la cantidad de GDF-15 determinada en el paso a) con una cantidad de referencia de GDF-15 mediante

lo cual se va a diagnosticar el fallo cardíaco acompañado de una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) 10 inferior al 60%.

2. El método de la reivindicación 1, en el que dicha cantidad de referencia es la cantidad de GDF-15 determinada en una muestra de un sujeto del que se conoce que sufre de fallo cardiaco.

3. El método de la reivindicación 2, en el que una cantidad de GDF-15 determinada en el paso a) que es idéntica o superior respecto a la cantidad de referencia y que es es indicativa de fallo cardiaco.

4. El método de la reivindicación 1, en el que dicha cantidad de referencia es la cantidad de GDF-15 determinada en una muestra de un sujeto que muestra fibrilación auricular y que no sufre de fallo cardiaco.

5. El método de la reivindicación 1, en el que una cantidad de referencia de GDF-15 es el límite superior de la normalidad (LSN) .

6. El método de la reivindicación 5, en el que dicho LSN de GDF-15 está entre 500 y 650 pg/ml.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones de 4 a 6, en el que si se determina una cantidad de GDF-15 en el paso a) superior a la cantidad de referencia es indicativa de fallo cardiaco.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que dicho sujeto es un humano.

9. La utilización in vitro de un anticuerpo que se une a GDF-15 para el diagnóstico del fallo cardíaco acompañado de una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) inferior al 60% en un sujeto que muestra fibrilación auricular.