MÉTODO PARA TRATAR ATEROSCLEROSIS.

Compuesto de fórmula I

en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -N=,

-S-, -CH= y , siempre que al menos dos de X, Y y Z no sean -S-, y siempre que no más de uno de X, Y y Z sea -CH=; L es -S-, -S(O)-, o -S(O)2-;

R1 se selecciona del grupo que consiste en CN, COOR5, SO2R6 y halógeno;

R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, y SR3, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C4, NH2, halo y CN; y en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en NH2, halo y CN;

R4 es H o alquilo C1-C8;

R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo C1-C4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de aterosclerosis en un sujeto.

Método para tratar aterosclerosis.

Esta invención se refiere en general al campo de la medicina y, más específicamente, a composiciones y compuestos para su uso en el tratamiento de aterosclerosis.

Más de 50 millones de americanos tienen problemas cardiovasculares, y muchos otros países se enfrentan a tasas elevadas y crecientes de enfermedad cardiovascular. Es la causa número uno de muerte e incapacidad en los Estados Unidos y la mayoría de países europeos. En el momento en que se detectan los problemas cardiacos, la causa subyacente, aterosclerosis, está normalmente bastante avanzada, habiendo evolucionado durante décadas.

La aterosclerosis es una compleja enfermedad poligénica de los mamíferos caracterizada por los depósitos o placas de lípidos y otros derivados sanguíneos en las paredes arteriales (aorta, arterias coronarias, carótida) . Estas placas pueden calcificarse en mayor o menor grado según la evolución del proceso. También se asocian con la acumulación de depósitos grasos que consisten principalmente en ésteres de colesterol en las arterias. El colesterol se acumula en las células espumosas de la pared arterial, estrechando de ese modo la luz y disminuyendo el flujo de sangre. Esto está acompañado por un engrosamiento de la pared arterial, con hipertrofia del músculo liso, la aparición de células espumosas y la acumulación del tejido fibroso. Por tanto, la hipercolesterolemia puede dar como resultado patologías cardiovasculares muy graves tales como infarto, enfermedad vascular periférica, ictus, muerte súbita, descompensación cardiaca, accidentes cerebrovasculares y similares.

El colesterol lo transportan en la sangre diversas lipoproteínas incluyendo las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) . Las LDL se sinterizan en el hígado y hacen posible suministrar a los tejidos periféricos colesterol. En cambio, las HDL capturan moléculas de colesterol de los tejidos periféricos y las transporta al hígado en el que se convierten en ácido biliares y se excretan. El desarrollo de aterosclerosis y el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (CHD) se correlacionan de manera inversa con los niveles de HDL en el suero. Gordon et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321: 1311; Goldbourt et al. (1997) Thromb Vasc. Biol. 17: 107. A menudo se producen bajos niveles de HDL-colesterol en el contexto de la obesidad central, diabetes y otras características del síndrome metabólico. Goldbourt et al., citado anteriormente. Se ha sugerido que los bajos niveles de HDL-colesterol se asocian con un aumento del riesgo de CHD, mientras que las altas concentraciones de HDL tienen un efecto protector frente al desarrollo de aterosclerosis prematura. Gordon et al. (1986) Circulation 74: 1217. Estudios demuestran que el riesgo de desarrollar aterosclerosis clínica en los hombres disminuye el 3% con un aumento del 1% en la concentración de HDL en plasma. Gordon et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321 : 1311. Se ha establecido que las concentraciones de LDL-colesterol pueden reducirse mediante tratamiento con estatinas, inhibidores de la enzima de la biosíntesis de colesterol 3-hidroxil-3-metilglutaril-coenzima A reductasa y de ese modo se ha usado este tratamiento como enfoque exitoso para reducir el riesgo de aterosclerosis en el que la indicación principal es un alto nivel de LDL. Sin embargo, no queda claro si las estatinas son beneficiosas para pacientes cuya anomalía lipídica principal es un bajo nivel de HDL-colesterol.

La lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) es una enzima que cataliza la esterificación de colesterol libre mediante la transferencia de un grupo acilo de la fosfatidilcolina al grupo 3-hidroxilo del colesterol, formando éster de colesterilo y lisofosfatidilcolina. McLean et al. (1986) Proc. Natl. Acad Sci. 83: 2335 y McLean et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14 (23) : 9397. LCAT se sintetiza en el hígado y se libera en el plasma, donde se combina con HDL, denominadas lipoproteínas antiaterogénicas. Estas partículas de HDL tienen la capacidad para aceptar el colesterol en exceso, que se esterifica entonces por LCAT. Las moléculas de éster de colesterilo en las partículas de HDL o bien se transportan hasta el hígado a través del receptor SR-BI, o bien se transfieren a lipoproteínas que contienen apoB, incluyendo lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y LDL, mediado por CETP, y luego se transportan hasta el hígado a través de la ruta de receptores de LDL. Este mecanismo, denominado transporte inverso de colesterol (Glomset (1968) J. Lipid Res. 9:155) , permite la eliminación del colesterol en exceso del organismo, y por tanto está implicado en la prevención de aterogénesis. LCAT desempeña un papel importante en este proceso mediante la creación de un gradiente de colesterol libre entre las membranas plasmáticas y las lipoproteínas en circulación.

Esta invención proporciona composiciones que comprenden compuestos para su uso en el tratamiento y la prevención de aterosclerosis.

La presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de aterosclerosis en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I

en la que todos los sustituyentes son tal como se indican en la descripción detallada a continuación, o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto, la invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de aterosclerosis en un sujeto en los que X e Y son cada uno -N=. En otro aspecto, Z puede ser -S-. En un aspecto adicional, L puede ser -S-. En un aspecto, R1 puede ser CN. En otro aspecto, R2 puede ser SR3. En un aspecto, R3 puede ser alquilo C1-C4, por ejemplo, metilo.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de aterosclerosis en un sujeto que comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 3 - (5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5- (etiltio) -1, 3, 4tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5- (aliltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5- (propiltio) -1, 3, 4tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5- (butiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5- (isobutiltio) -1, 3, 4tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5- (pentiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5- (dodeciltio) -1, 3, 4tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5- (benciltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5-mercapto-1, 3, 4tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5- (isopropiltio) -4-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5 (metiltio) -1, 2, 4-tiadiazol-3-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (5-butil1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (4-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, 3- (1-metil-1Himidazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, y 2-cloro-3- (5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto, el sujeto puede ser mamífero. En otro aspecto, el sujeto puede ser humano.

La figura 1 representa esquemáticamente secuencias de polipéptido LCAT humano (A, SEQ ID NO:1) , de ratón (B, SEQ ID NO:2) , rata (C, SEQ ID NO:3) y consenso (D, SEQ ID NO:4) .

La figura 2 (A) demuestra la actividad y especificidad de los compuestos de la invención sobre la enzima LCAT.

La figura 2 (B) ilustra el mecanismo de acción de compuestos de la invención sobre la enzima LCAT.

La figura 3 resume datos que muestran que compuestos de la invención aumentan la actividad de la enzima LCAT de manera dependiente de la dosis en ratones BALB/c.

La figura 4 demuestra que el tratamiento con los compuestos de la invención aumenta los niveles de HDL-colesterol en ratones CD1.

La figura 5 ilustra el transcurso temporal de la activación de LCAT y los niveles de HDL en ratones tras una dosis única de los compuestos de la invención.

La figura 6 demuestra que el tratamiento con los compuestos de la invención aumenta los niveles de HDL y disminuye la lipoproteína que contiene apoB in vivo.

La figura 7 proporciona perfiles de elución que indican que el tratamiento con los compuestos de la invención aumenta los niveles de HDL-col, aumenta el tamaño de partícula de HDL y disminuye los niveles de TG en la fracción de VLDL in... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -N=, -S-, -CH= y 5 siempre que al menos dos de X, Y y Z no sean -S-, y siempre que no más de uno de X, Y y Z sea -CH=; L es -S-, -S (O) -, o -S (O) 2-;

R1 se selecciona del grupo que consiste en CN, COOR5, SO2R6 y halógeno;

R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y

heteroarilo opcionalmente sustituido, y SR3, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C4, NH2, halo y CN; y en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en NH2, halo y CN;

R4 es H o alquilo C1-C8;

R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo C1-C4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de aterosclerosis en un sujeto.

2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que X e Y son cada uno -N=.

20 3. Compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que Z es -S-.

4. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que L es -S-.

5. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R1 es CN.

6. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R2 es SR3.

7. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R3 es alquilo C1-C4.

25 8. Compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que R3 es metilo.

9. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto del grupo que consiste en 3- (5- (Metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5- (Etiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5- (Aliltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5- (Propiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5- (Butiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5- (Isobutiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5- (Pentiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5- (Dodeciltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5- (Benciltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5-Mercapto-1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5- (Isopropiltio) -4-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5- (Metiltio) -1, 2, 4-tiadiazol-3-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5-Metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (5-Butil-1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (4-Metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) pirazin-2-carbonitrilo 3- (1-Metil-1H-imidazol-2-iltio) pirazin-2-carbonitrilo, y 2-Cloro-3- (5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-iltio) pirazina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, 10. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el sujeto es mamífero. 10 11. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el sujeto es humano.

12. Uso de un compuesto de fórmula I

en la que X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -N=, -S-, -CH= y siempre que al menos dos de X, Y y Z no sean -S-, y siempre que no más de uno de X, Y y Z sea -CH=; L

es -S-, -S (O) -, o -S (O) 2-;

R1 se selecciona del grupo que consiste en CN, COOR5, SO2R6 y halógeno;

R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, y SR3, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-C4, NH2, halo y CN; y en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, en los que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en NH2, halo y CN;

R4 es H o alquilo C1-C8;

R5 y R6 son cada uno independientemente alquilo C1-C4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar aterosclerosis en un sujeto.

Actividad de LCAT (% de esterificación de col.