MEDICACIÓN DE COMBINACIÓN CON UN INHIBIDOR DE PDE-5.

Utilización de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE 5) o de una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de PDE 5,

para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o terapia de la hipertensión portal

Medicación de combinación con un inhibidor de PDE-5.

El invento se refiere una nueva medicación para la profilaxis y/o terapia en el caso de hipertensión portal (alta presión en la zona de la vena porta) , así como de enfermedades o, respectivamente, complicaciones médicas estrechamente relacionadas con ella.

La hipertensión portal (alta presión de la vena porta, es decir alta presión en la zona de la vena porta) es la causa, entre otras, de temidas hemorragias del tracto gastro-intestinal superior. La mayoría de las veces se trata de una hemorragia de las “varices esofágicas”, es decir varices que se forman en el conducto alimentario porque la corriente sanguínea por el hígado está impedida y la sangre se busca una corriente circulatoria periférica. Otra complicación problemática de la hipertensión portal son las hemorragias de las varices del fundus. Junto a ellas, se conocen otras graves complicaciones de la hipertensión portal o que ponen en riesgo la vida (encefalopatía hepática, síndrome hepato-renal, síndrome hepato-pulmonar, ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, perturbaciones del metabolismo a causa de un riego sanguíneo del hígado disminuido) .

La complicación hemorrágica aguda se trata con medicamentos (por ejemplo vasopresina y análogos, somatostatina y análogos, antagonistas del receptor de angiotensina-2) y/o o por procedimientos endoscópicos (tamponamiento con globo, esclerización, “banding” (ligamiento) de varices, terapia por inyección con resinas acrílicas, TIPS (stent-shunt portosistémico transyugular) . La profilaxis primaria o, respectivamente, secundaria tiene lugar convencionalmente por terapia medicamentosa (º-bloqueantes no cardioselectivos; nitratos) , endoscópica (escleroterapia, ligamiento de varices, TIPS) u operativa (operaciones de “shunt” (desvío) ) . Por la profilaxis medicamentosa mediante administración de º-bloqueantes o nitratos se consigue una disminución de la presión de la vena porta por disminución de la frecuencia cardíaca, de la resistencia periférica de los vasos y de la presión sanguínea sistémica (véase bibliografía S. Chung, J. Gastroenterol. Hepatol. 2002, 17:355-360; y G. Mc. Cormack y P.A. Mc Cormick, Drugs 1999, 57:327-335) .

Pero precisamente en el ejemplo de los nitratos se pone de manifiesto el dilema de los principios activos que actúan generalmente de forma vasodilatadora tal como se expone claramente por G. García-Tsao: “Portal hypertension”. Current Opinion in Gastroenterology, 2003, 19, págs. 250-258; y R. Wiest y R.J. Groszmann: “The Paradox of Nitric Oxide in Cirrhosis and Portal Hypertension: Too Much, Not Enough”, Hepatology 35, nº 2, 2002, págs. 478-491: Una reducción de la resistencia periférica de los vasos o, respectivamente, de la presión sanguínea sistémica puede aumentar incluso la retención de sangre hacia el hígado y, con ello, puede incluso empeorar la situación patológica.

Esto significa que incluso un probable incremento general de la circulación sanguínea o, respectivamente, de la vasodilatación, que se provoca por medio de un medicamento, no significa automáticamente que este medicamento provoque un incremento de la circulación sanguínea del hígado y/o tenga efecto alguno contra la hipertensión portal. Los medicamentos establecidos tales como los º-bloqueantes, vasopresina y sus derivados, somatostatina y sus derivados disminuyen la presión de la vena porta porque reprimen la afluencia arterial al hígado. Sin embargo, por ello se empeora aún más el riego (portal) general del hígado ya de por sí dañado. Por eso, desde hace muchos años se buscan sustancias que, de forma más o menos selectiva, reduzcan la presión de la vena porta. Se desea especialmente poder aplicar una terapia por la cual se pueda incrementar el riego portal del hígado, sin modificar con ello de manera decisiva la perfusión arterial del hígado.

A los problemas de la terapia medicamentosa hay que añadir, además, que la hipertensión portal es una manifestación patológica de etiología muy compleja y de múltiples facetas y que no se debe equiparar con el estado patológica y anatómicamente definido de la cirrosis hepática. Diferente a la cirrosis hepática como tal, la hipertensión portal puede ser una consecuencia de la cirrosis hepática, pero también totalmente de otras causas, como se indica en la siguiente exposición:

(I) Prehepática:

Trombosis en la región de la arteria porta Fístulas arterio-venosas Cualquier enfermedad con un bazo claramente aumentado (riego sanguíneo hacia el hígado incrementado)

(II) Intrahepática:

a) Presinusoidal:

Esquistosomiasis (bilharciosis)

Sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas Cirrosis biliar primaria (aún antes de convertirse en una verdadera cirrosis)

Síndrome mieloproliferativo, por ejemplo leucemia mielosa crónica, osteomielofibrosis Enfermedades sistémicas linfáticas Colagenosis (por ejemplo lupus eritematoso sistémico, esclerodermia) Fibrosis hepática congénita Fibrosis hepáticas de otro origen M. Osler (formaciones arterio-venosas defectuosas congénitas, entre otras también en el hígado) “Hipertensión portal idiopática” (PH sin causa conocida)

b) Sinusoidal:

Cirrosis hepática Hiperplasia regenerativa nodular

Daños hepáticos tóxicos

Hepatitis de transcurso grave c) Postsinusoidal:

Cirrosis hepática Daño hepático tóxico Síndrome oclusivo de venas hepáticas (VOD = veno-occlusive disease) Hiperplasia nodular regenerativa Hepatitis de transcurso grave (III) Posthepáticas:

Insuficiencia cardiaca del lado derecho Insuficiencia tricuspidal Pericarditis constrictiva Síndrome de Budd-Chiari (trombosis de las venas hepáticas)

Formaciones defectuosas de las venas hepáticas Compresión de las venas hepáticas (por ejemplo por tumores)

Los conceptos de profilaxis y terapia de la hipertensión portal no presentan hasta el momento una suficiente tasa de éxito. Ni las complicaciones hemorrágicas ni las otras numerosas enfermedades o complicaciones médicas de la hipertensión portal se pueden tratar terapéuticamente o prevenir hasta ahora satisfactoriamente.

Por lo tanto, es objeto de la invención ampliar y mejorar las posibilidades terapéuticas de la profilaxis primaria y/o secundaria y/o de la terapia de la hipertensión portal y de las enfermedades o, respectivamente complicaciones, asociadas o emparentadas con ella.

Este problema se soluciona con la utilización conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3. Otro objeto de la invención se indica en la reivindicación 5. Perfeccionamientos preferidos de los objetivos conformes a la invención se definen en las reivindicaciones subordinadas.

Con la presente invención se crea un punto de partida bioquímico o, respectivamente, farmacológico totalmente nuevo que abre mejores posibilidades terapéuticas para la profilaxis y/o terapia de la hipertensión portal y de las enfermedades o, respectivamente complicaciones, asociadas o emparentadas con ella. Como base de este nuevo punto de partida y de las posibilidades terapéuticas mejoradas se encontró sorprendentemente que los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 están en condiciones de reducir claramente la presión de la vena porta, aumentar el diámetro de la vena porta y aumentar significativamente el flujo de la vena porta.

Los inhibidores que son específicos en relación a la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) (actualmente se conocen en el ser humano 11 tipos de fosfodiesterasa) son en sí conocidos, sin embargo para otras indicaciones que las de la presente invención o, respectivamente, fueron examinadas en diferente relación.

El sector de indicación más conocido es la perturbación de la erección masculina (MED, impotencia) (véase documento WO 94/28902 A) , y el principio activo más conocido desarrollado para este fin es el compuesto sildenafil (INN) (véase artículo sinóptico sobre este y otros inhibidores de PDE 5 para este fin U. Gresser y C.H. Gleiter en Eur. J. Med. Res. 2002, 435-446) . Quinazolinas con actividad inhibidora de cGMP-fósforodiesterasa se describen por ejemplo en J. Med. Chem. 1993, 36:3765 y sig. y en J. Med. Chem. 1994, 37:2106 y sig.. El documento WO 02/060449 A describe una formulación farmacéutica que contiene un inhibidor de PDE 5 combinado con nitratos (prizolo[4, 3-d]pirimidinas y nitratos o tienopirimidinas y nitratos) .... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE 5) o de una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de PDE 5, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o terapia de la hipertensión portal.

2. Utilización de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE 5) o de una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de PDE 5, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o terapia frente a una o varias de las siguientes enfermedades o, respectivamente complicaciones: complicaciones hemorrágicas de la hipertensión portal, síndrome hepato-renal, síndrome hepato-pulmonar, encefalopatía hepática, peritonitis bacteriana espontánea y ascitis.

3. Utilización de un inhibidor de PDE 5 o de una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de PDE 5, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o terapia frente a enfermedades o estados patológicos las cuales por reducción de la presión de la vena porta y/o por incremento de flujo de la vena porta pueden ser mitigadas o prevenidas por ello.

4. Utilización conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3 frente a hemorragias de varices esofágicas y/o de varices del fundus.

5. Utilización de un inhibidor de PDE 5 o de una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de PDE 5, para la preparación de un medicamento para influir sobre el metabolismo de una sustancia, comprendiendo la influencia un incremento de flujo de la vena porta y, por ello, un incremento del riego hepático.

6. Utilización conforme a la reivindicación 5, comprendiendo la influencia una degradación metabólica reforzada en el hígado de la sustancia aportada de forma exógena.

7. Utilización conforme a la reivindicación 5 o 6, de modo que la sustancia es una sustancia aportada de forma exógena, la cual se ha de ingerir simultáneamente con, después o especialmente antes de la utilización del inhibidor de PDE 5 o de la composición farmacéutica que contiene el inhibidor de PDE 5, y/o que la sustancia exógena se selecciona del grupo constituido por medicamentos, drogas o sustancias tóxicas tales como alcohol etílico.

8. Utilización conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionándose el inhibidor de PDE 5 del grupo constituido por sildenafil, tadalafil y vardenafil.

9. Utilización conforme a una de las reivindicaciones precedentes para la profilaxis y/o terapia en el ser humano.

10. Utilización conforme a una de las reivindicaciones precedentes, administrándose el inhibidor de PDE 5 o la composición farmacéutica que contiene el inhibidor de PDE 5 por vía oral.

11. Utilización conforme a la reivindicación 10, siendo la dosis individual del inhibidor de PDE 5 en el caso de administración oral de 0, 01 a 10, especialmente 0, 1 a 1, 5 mg de inhibidor de PDE 5 por kg de peso corporal.

12. Utilización conforme a una de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con una sustancia que se selecciona del grupo de los º-bloqueantes, de la vasopresina y sus análogos y somatostatina y sus análogos.