MATRIZ POROSA.

Un procedimiento para la producción de una matriz de estructura de tejido,

comprendiendo la matriz una primera fase y una segunda fase contenida dentro de la primera fase, comprendiendo el procedimiento las etapas de: - llevar el material de la primera fase, que se selecciona de un sólido plástico o un sólido que está en forma de polvo, gránulo o grano, a un estado fluido, en el que el término fluido define cualquier sustancia que fluye y en el que en esta etapa el material de la primera fase está parcialmente licuado, o se mantiene suficientemente fluido para que se pueda mezclar con y llevar o recubrir el material de la segunda fase, o se mantiene blando o pegajoso de modo que pueda recubrir el material de la segunda fase, - introducir el material de la segunda fase en la primera fase, - mezclar la primera y la segunda fases de modo que la segunda fase esté contenida dentro y distribuida a través de la primera fase, y - permitir que la primera fase solidifique para formar un estado sólido o semisólido con la segunda fase contenida dentro y distribuida a través de la primera fase para formar la matriz, teniendo dicha matriz una estructura porosa, en la que la estructura de poro se forma por la primera y/o segunda fase que comprende material particulado y estando presentes espacios entre partículas de la o de cada fase, además de cualquier porosidad inherente de las propias partículas

Matriz porosa.

Esta invención se refiere a un procedimiento para la producción de una matriz de estructura de tejido.

Muchas solicitudes de patentes describen el uso de geles o soles, especialmente hidrogeles, para su uso como estructuras de tejido. Por ejemplo, el documento WO 00/ 23054 describe el uso de de microesferas de alcohol polivinílico en la oclusión de vasos sanguíneos o embolizaciones. Los documentos WO 99/ 15211 y WO 00/ 64977 describen el uso de hidrogeles como estructura de tejido. Los hidrogeles se implantan en un paciente para el soporte del crecimiento de tejido y/o su reparación.

El uso de hidrogeles como estructura de tejido es problemático porque aunque los geles por sí mismos pueden llenar adecuadamente la cavidad en la que se insertan, tienen propiedades de difusión malas y como tal los fármacos, nutrientes u otros factores que se suministran al tejido no se difunden adecuadamente a través del gel. Este problema se agrava cuando se siembra el gel con células vivas ya que la mala difusión de nutrientes puede conducir a una muerte celular prematura, dando como resultado posiblemente el fracaso del tratamiento. Otro problema asociado con estructuras de gel es que los procedimientos de reticulación usados para estabilizar o solidificar los geles, especialmente in situ, pueden dañar las células atrapadas.

También se conocen en la técnica estructuras basadas en polímeros insolubles en agua, por ejemplo, el documento WO 99/ 25391 describe el uso de poli (láctido-co-glicólido) (PLGA) como estructura de polímero para la regeneración de tejido, especialmente tejido óseo. Los polímeros se procesan para formar una estructura porosa. Como con los hidrogeles, los polímeros insolubles en agua se implantan en un paciente para el soporte del crecimiento de tejido y/o su reparación.

Sin embargo, la desventaja de estos polímeros insolubles en agua es que sólo pueden llenar cavidades con una forma abierta y los procedimientos de conformado de los materiales aún no se han perfeccionado. Adicionalmente, cuando la estructura se va a sembrar con células, la siembra es ineficaz (se llenan pocos poros con células) o las células se dañan por la estructura durante el procedimiento de siembra, y las células de tejido circundantes también se pueden dañar por los procedimientos de implantación.

El documento WO 99/11196 describe el uso de una matriz particulada como estructura de tejido, teniendo las partículas una reticulación interna para estabilizar la estructura de la partícula.

De modo similar, el documento PCT/GB02/02813 describe una matriz porosa abierta de material particulado para su uso in vivo en o sobre un tejido diana en medicina, comprendiendo la matriz partículas reticuladas entre sí para definir poros entre ellas.

El documento US5502092 describe un procedimiento para la producción de una matriz porosa que comprende un polímero bioabsorbible (primera fase) y una ayuda de adaptación volumétrica (segunda fase) que se retira para proporcionar una estructura porosa por lixiviación o por medio de sublimación.

El documento US-A-4997443 describe una matriz porosa obtenida por la retirada de un gel polimérico reversible.

El documento WO0220645 describe matrices de polímero preparadas mezclando dos o más polímeros (dos o más fases) con un fluido supercrítico, tal como dióxido de carbono, que se retira para obtener una matriz porosa.

La presente invención proporciona un procedimiento para la producción de una matriz porosa como se describe en las presentes reivindicaciones.

Ventajosamente, este procedimiento permite que la matriz se conforme o se conforme parcialmente antes de su inserción en o sobre el tejido diana.

El término "fluido", como se usa en el presente documento pretende definir cualquier sustancia que fluye y por lo tanto incluye líquidos y sólidos (por ejemplo, en forma de polvo o gránulo o grano, o sólidos plásticos) que pueden fluir y conformar el contorno de su recipiente.

El término "solidificar" como se usa en el presente documento pretende definir que la fase se vuelve sólida o semi-sólida.

La primera fase puede ser una fase de vehículo porque la fase lleva o contiene el material de la segunda fase, o puede ser una fase de recubrimiento que cubra el material de la segunda fase. Preferentemente, la primera fase no está en un estado líquido o completamente licuado pero es, o se vuelve, suficientemente fluida para mezclarse con y para llevar o cubrir la segunda fase. Por ejemplo, la primera fase puede ser fluida pero pegajosa y cubrir el material particulado de la segunda fase. De forma alternativa, tanto la primera como la segunda fase pueden estar en forma particulada o de polvo y mezclarse juntas. En este caso, de nuevo es deseable que la primera fase sea blanda o pegajosa o de otro modo que pueda cubrir cualquier material particulado de la segunda fase.

Preferentemente, la primera fase se transforma desde un estado fluido a un estado sólido o semisólido en el cambio de un único parámetro, por ejemplo, temperatura, pH, introducción de un agente de reticulación, fijación o gelificación, presencia/ausencia de luz, curado ultravioleta o bajo condiciones anaerobias. Lo más preferentemente, la primera fase se transforma debido a un cambio en la temperatura o el pH, o a la introducción de un agente de reticulación, ajuste o gelificación. Cuando se usa la temperatura, se prefiere que la temperatura sea suficiente para que la fase se vuelva viable pero que no dañe los tejidos circundantes cuándo se use. Se puede aplicar a cualquier fase una etapa de sinterización previa a su uso. La segunda fase es preferentemente una fase sólida, pero se puede usar una fase líquida, especialmente cuando el líquido es una emulsión o una suspensión de material particulado. Cuando la matriz porosa se va a usar como una matriz de estructura de tejido, la segunda fase opcionalmente contiene células para la formación de tejido nuevo.

Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que se puede usar la matriz como una estructura de tejido sin la necesidad de introducir células. Cuando se sitúa la estructura de tejido (sin células) en o sobre un sitio en el que se necesita, se pueden atraer células endógenas locales o favorecer su crecimiento sobre, en o cerca de la estructura provocando el nuevo crecimiento del tejido existente. Este efecto está potenciado por la presencia de factores de crecimiento apropiados que están presentes en la estructura. Esta situación es particularmente útil ya que hay una posibilidad mucho más baja de rechazo, o de otra reacción inmunitaria, del nuevo tejido que cuando se introduce tejido no endógeno. Por tanto, se puede reducir la necesidad de tratar un paciente con inmunodepresores y se pueden reducir los problemas asociados a ellos. Adicionalmente, esta técnica es útil en pacientes que ya son inmunodeprimidos tales como pacientes de cáncer, niños, ancianos, mujeres embarazadas o personas que padecen sida o hepatitis B.

La primera y segunda fases usadas en la invención se pueden preparar a partir de materiales similares, con propiedades de solidificación o ajuste diferentes. Por ejemplo, la primera y segunda fases se pueden preparar a partir de polímeros similares con pHs de gelificación diferentes o temperaturas de fusión o puntos de transición vítrea diferentes.

En general, uno o ambas de las fases de la invención comprenderán uno o más polímeros. Ejemplos de polímeros sintéticos utilizables en la presente invención incluyen: poli (-hidroxiácidos) especialmente ácidos poliláctico o q poliglicólico, copolímeros de poliláctico poliglicólico, copolímeros de poliláctico polietilenglicol (PEG) ; otros poliésteres que incluyen poli (£-caprolactona) , poli (3-hidroxibutirato) , poli (s-ácido caproico) , poli (p-dioxanona) y poli (fumarato de propileno) ; poli (orto-ésteres) incluyendo polímeros de adición de poliol/acetales de diceteno (como se describe en Heller ACS Symposium, Serie 567, 292-305, 1994) ; polianhídridos incluyendo poli (anhídrido sebácico) (PSA) , poli (carboxibiscarboxifenoxifenoxihexano) (PCPP) , poli[bis (p-carboxifenoxi) metano] (PCPM) y copolímeros de SA, CPP y CPM (como se describe por Tamada y Langer en Journal of Biomaterials Science Polymer Edition, 3; 315-353, 1992 y por Domb en el Capítulo 8 de Handbook of Biodegradable Polymers, ed. Domb A. J. y Wiseman R. M., Harwood Academic Publishers) ; poli (aminoácidos) ; poli... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de una matriz de estructura de tejido, comprendiendo la matriz una primera fase y una segunda fase contenida dentro de la primera fase, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

- llevar el material de la primera fase, que se selecciona de un sólido plástico o un sólido que está en forma de polvo, gránulo o grano, a un estado fluido, en el que el término fluido define cualquier sustancia que fluye y en el que en esta etapa el material de la primera fase está parcialmente licuado, o se mantiene suficientemente fluido para que se pueda mezclar con y llevar o recubrir el material de la segunda fase, o se mantiene blando o pegajoso de modo que pueda recubrir el material de la segunda fase,

- introducir el material de la segunda fase en la primera fase,

- mezclar la primera y la segunda fases de modo que la segunda fase esté contenida dentro y distribuida a través de la primera fase, y

- permitir que la primera fase solidifique para formar un estado sólido o semisólido con la segunda fase contenida dentro y distribuida a través de la primera fase para formar la matriz, teniendo dicha matriz una estructura porosa, en la que la estructura de poro se forma por la primera y/o segunda fase que comprende material particulado y estando presentes espacios entre partículas de la o de cada fase, además de cualquier porosidad inherente de las propias partículas.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la segunda fase comprende un material particulado.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la primera fase y la segunda fase comprenden ambas un material particulado.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la primera y segunda fase están en una forma particulada o de polvo cuando se mezclan.

5. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el tamaño de partícula del material particulado usado para la primera y/o segunda fase es de desde 50 !m hasta 1 mm en diámetro.

6. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la primera fase se transforma de un estado fluido a un estado sólido o semisólido por el cambio de un único parámetro.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la primera fase se transforma de un estado fluido a un estado sólido en respuesta a un cambio en la temperatura.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la transformación de la primera fase al estado sólido o semisólido se produce a la temperatura o próxima a la temperatura corporal de un animal.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el único parámetro es pH, introducción de un agente de ajuste, presencia/ausencia de luz, curado ultravioleta, curado infrarrojo o bajo condiciones anaerobias.

10. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la primera y segunda fase comprenden polímeros.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el polímero de la primera fase tiene una temperatura de transición vítrea más baja que el polímero de la segunda fase.

12. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el tamaño de poro es de 10 a 80 !m en diámetro.

13. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que las células están incluidas en la matriz antes de la solidificación.

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que las células se añaden a una fase.

15. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la primera fase es un material particulado sólido que en el estado fluido es pegajoso.

16. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la primera fase y la segunda fase están en forma particulada y en el que las partículas de la primera fase, cuando se mezclan con la segunda fase, recubren el material particulado de la segunda fase.

17. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la segunda fase comprende un material particulado sólido poroso.

18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el material particulado poroso tiene una porosidad de desde un 10 hasta un 97 %.

19. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que la primera y segunda fases comprenden materiales similares con diferentes propiedades de solidificación.

5 20. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que la primera fase o la segunda fase

o tanto la primera fase como la segunda fase comprende un polímero seleccionado de poli (q-hidroxiácidos) , ácidos poliláctico o poliglicólico, copolímeros de poli-láctido poli-glicólido, copolímeros de poli-láctido polietilenglicol (PEG) , poliésteres, poli (£ -caprolactona) , poli (3-hidroxi-butirato) , poli (ácido s-caproico) , poli (p-dioxanona) , poli (fumarato de propileno) , poli (ortoésteres) , polímeros de adición de poliol/acetales de diceteno, polianhídridos, poli (anhídrido 10 sebácico) (PSA) , poli (carboxibiscarboxifenoxifenoxihexano) (PCPP) , poli[bis (p-carboxifenoxi) metano] (PCPM) , copolímeros de SA, CPP y CPM poli (aminoácidos) , poli (pseudoaminoácidos) , polifosfacenos, derivados de poli[ (dicloro) fosfaceno], polímeros de poli