Marcador predictivo para el tratamiento de inhibidor de EGFR.

Método in vitro para predecir la respuesta de un paciente con NSCLC al tratamiento con erlotinib,

que comprende:determinar un nivel de expresión de un gen PTPRF en una muestra tumoral de un paciente y comparar el nivel deexpresión del gen PTPRF con un valor representativo de un nivel de expresión del gen PTPRF en tumores de unapoblación de pacientes que no deriva ningún beneficio clínico del tratamiento, en el que un nivel de expresión másalto del gen PTPRF en la muestra tumoral del paciente es indicativo de un paciente que obtendrá un beneficio clínicodel tratamiento, en el que se ha definido el beneficio clínico como manifestar una respuesta objetiva o laestabilización de la enfermedad durante ≥12 semanas.

Marcador predictivo para el tratamiento de inhibidor de EGFR

La presente invención proporciona un biomarcador que es predictivo del beneficio clínico del tratamiento con erlotinib en los pacientes con NSCLC.

Varios tumores malignos humanos se asocian a la expresión aberrante o a la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . El EGF, el factor-? de crecimiento transformante (TGF-?) y varios otros ligandos se unen al EGFR, estimulando la autofosforilación del dominio intracelular de tirosina quinasa del receptor. Posteriormente se activa una diversidad de rutas intracelulares, y estos sucesos cadena abajo resultan en la proliferación de las células tumorales in vitro. Se ha propuesto que la estimulación de las células tumorales mediante el EGFR podría ser importante tanto para el crecimiento como para la supervivencia tumorales in vivo.

Los primeros datos clínicos obtenidos con TarcevaTM, un inhibidor de la EGFR tirosina quinasa, indican que el compuesto es seguro y que generalmente resulta bien tolerado a dosis que proporcionan la concentración efectiva pretendida (según se ha determinado a partir de datos preclínicos) . Los ensayos clínicos de fase I y de fase II en pacientes con enfermedad avanzada han demostrado que TarcevaTM presenta una actividad clínica prometedora en un abanico de tumores epiteliales. En efecto se ha demostrado que TarcevaTM es capaz de inducir remisiones parciales duraderas en pacientes previamente tratados que presentan cáncer de cabeza y cuello y NSCLC (cáncer pulmonar de células no pequeñas) de un orden similar a la quimioterapia de segunda línea convencional, aunque con el beneficio añadido de un mejor perfil de seguridad que la quimioterapia y una mayor comodidad (tableta en lugar de administración intravenosa [i.v.]) . Un ensayo aleatorizado de doble ciego controlado con placebo completado recientemente (BR.21) ha demostrado que el agente TarcevaTM por sí solo prolonga significativamente y mejora la supervivencia de los pacientes con NSCLC para los que ha fracasado la terapia estándar para la enfermedad avanzada.

TarcevaTM (erlotinib) es una molécula química pequeña; es un inhibidor selectivo potente, oralmente activo, de la tirosina quinasa del EGFR (EGFR-TKI) .

El cáncer de pulmón es la causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en Norteamérica y Europa. En los Estados Unidos, el número de muertes secundarias al cáncer de pulmón excede el número total combinado de muertes debidas a la segunda (colon) , tercera (mama) y cuarta (próstata) causas principales de muerte por cáncer. Aproximadamente 75% a 80% de todos los cáncer de pulmón son NSCLC, presentándose aproximadamente 40% de los pacientes con una enfermedad localmente avanzada y/o no resecable. Este grupo típicamente incluye aquellos con enfermedad voluminosa de estadio IIIA y IIIB, excluyendo las efusiones pleurales malignas.

La incidencia bruta del cáncer de pulmón en la Unión Europea es de 52, 5 y la tasa de muertes de 48, 7 casos/100.000/año. Entre hombres las tasas son de 79, 3 y 78, 3, y entre mujeres, de 21, 6 y 20, 5, respectivamente. El NSCLC supone aproximadamente 80% de todos los casos de cáncer de pulmón. Aproximadamente 90% de la mortalidad por cáncer de pulmón en hombres, y 80% en mujeres, es atribuible al tabaquismo.

En los EUA, según la American Cancer Society, durante 2004 se produjeron aproximadamente 173.800 nuevos casos de cáncer de pulmón (93.100 en homres y 80.700 en mujeres) , representando aproximadamente 13% de todos los nuevos cánceres. La mayoría de pacientes muere como consecuencia de la enfermedad durante los dos años posteriores al diagnóstico. Para muchos pacientes con NSCLC, el tratamiento con éxito sigue siendo inalcanzable. Los tumores avanzados con frecuencia no admiten la cirugía y también pueden ser resistentes a dosis tolerables de radioterapia y quimioterapia. En ensayos aleatorizados, las quimioterapias de combinación actualmente más activas consiguieron tasas de respuesta de aproximadamente 30% a 40% y una tasa de supervivencia a 1 año de entre 35% y 40%. Esto constituye un avance respecto a la tasa de supervivencia a 1 año del 10% observada con sólo cuidados de apoyo.

Hasta recientemente las opciones terapéuticas para los pacientes después de la recaída se limitaban al mejor cuidado de apoyo disponible o a la paliación. Un ensayo reciente que compara el docetaxel (Taxotere) con los mejores cuidados de apoyo ha demostrado que los pacientes con NSCLC podrían beneficiarse de la quimioterapia de segunda línea tras el fracaso de los regímenes de primera línea basados en cisplatino. Los pacientes de todas las edades y con estado funcional ECOG de 0, 1 ó 2 mostraron una supervivencia mejorada con el docetaxel, al igual que aquellos refractarios al tratamiento previo basado en platino. Entre los pacientes que no se beneficiaron de la terapia se incluían aquellos con una pérdida de peso del 10%, niveles elevados de lactato deshidrogenasa, compromiso multiorgánico o compromiso hepático. Además, el beneficio de la monoterapia con docetaxel no se extendió más allá del tratamiento de segunda línea. Los pacientes que recibieron docetaxel como tratamiento de tercera línea o posteriormente no mostraron ninguna prolongación de la supervivencia. El docetaxel como único agente se ha convertido en una terapia de segunda línea estándar para el NSCLC. Recientemente, otro ensayo de

fase III aleatorizado en la terapia de segunda línea del NSCLC ha comparado el pemetrexed (Alimta®) con el docetaxel. El tratamiento con pemetrexed resultó en una eficacia clínicamente equivalente aunque con significativamente menos efectos secundarios que el docetaxel.

Se admite desde hace mucho que existe una necesidad de desarrollar métodos para individualizar el tratamiento del cáncer. Con el desarrollo de los tratamientos personalizados del cáncer, existe un particular interés en las metodologías que podrían proporcionar un perfil molecular de la diana tumoral (es decir, aquéllas que son predictivas de beneficio clínico) . Ya se ha establecido la prueba de principio para el perfilado de la expresión génica en el cáncer, con la clasificación molecular de tipos tumorales que no resultan evidentes basándose en los ensayos morfológicos e inmunohistoquímicos actuales. Se han diferenciado dos entidades patológicas separadas de diferente pronóstico, a partir de la única clasificación actual del linfoma de células B grandes difusas mediante la utilización del perfilado de expresión génica.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar biomarcadores de expresión que sean predictivos del beneficio clínico del tratamiento con erlotinib en los pacientes con NSCLC.

En un primer objetivo, la presente invención proporciona un método in vitro para predecir el beneficio clínico de un paciente de cáncer en respuesta al tratamiento con erlotinib, que comprende las etapas siguientes: determinar un nivel de expresión de un gen PTPRF en una muestra tumoral de un paciente y comparar el nivel de expresión del gen PTPRF con un valor representativo de un nivel de expresión del gen PTPRF en tumores de una población de pacientes que no deriva ningún beneficio clínico del tratamiento, en el que un nivel de expresión más alto del gen PTPRF en la muestra tumoral del paciente es indicativo de un paciente que obtendrá un beneficio clínico del tratamiento, en el que se ha definido el beneficio clínico como manifestar una respuesta objetiva o la estabilización de la enfermedad durante º12 semanas.

El acrónimo PTPRF se refiere a la proteína tirosina fosfatasa, tipo de receptor F. La Sec. Id. nº 1 muestra la secuencia de nucleótidos de la PTPRF, transcrito variante 1 y la Sec. Id. nº 2 muestra la secuencia de nucleótidos de la PRPRF humana transcrito variante 2.

La expresión “un valor representativo de un nivel de expresión de PTPRF en tumores de una población de pacientes que no obtiene ningún beneficio clínico del tratamiento” se refiere a una estimación del nivel de expresión medio del gen PTPRF en una población de pacientes que no obtienen un beneficio clínico del tratamiento. Se ha definido beneficio clínico como mostrar una respuesta objetiva o la estabilización de la enfermedad durante º12 semanas.

En una realización preferente adicional, el gen PTPRF muestra un nivel de expresión entre 1, 1 y 1, 8, preferentemente 1, 1 y 1, 6 ó más veces superior en la muestra tumoral del paciente que un valor representativo de la población de pacientes que no obtiene ningún beneficio clínico del tratamiento.

En una realización preferente adicional, el gen PTPRF muestra un nivel de expresión entre 1, 2 y 1,... [Seguir leyendo]

1.Método in vitro para predecir la respuesta de un paciente con NSCLC al tratamiento con erlotinib, que comprende:

determinar un nivel de expresión de un gen PTPRF en una muestra tumoral de un paciente y comparar el nivel de expresión del gen PTPRF con un valor representativo de un nivel de expresión del gen PTPRF en tumores de una población de pacientes que no deriva ningún beneficio clínico del tratamiento, en el que un nivel de expresión más alto del gen PTPRF en la muestra tumoral del paciente es indicativo de un paciente que obtendrá un beneficio clínico del tratamiento, en el que se ha definido el beneficio clínico como manifestar una respuesta objetiva o la estabilización de la enfermedad durante 12 semanas.

2.Método según la reivindicación 1, en el que se determina el nivel de expresión mediante tecnología de micromatrices.

3.Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que el gen PTPRF muestra un nivel de expresión entre 1, 1 y 1, 8, preferentemente entre 1, 1 y 1, 6 ó más veces superior en la muestra tumoral del paciente que el valor representativo de un nivel de expresión del gen PTPRF en tumores de una población de pacientes que no obtiene ningún beneficio clínico del tratamiento, en el que se define el beneficio clínico como presentar una respuesta objetiva o la estabilización de la enfermedad durante 12 semanas.

4.Método según las reivindicaciones 1 a 3, en el que el gen PTPRF muestra un nivel de expresión entre 1, 2 y 1, 8 ó más veces superior en la muestra tumoral del paciente que el valor representativo de la población de pacientes que no obtiene ningún beneficio clínico del tratamiento, en el que se define el beneficio clínico como presentar una respuesta objetiva o la estabilización de la enfermedad durante º12 semanas.