PROCEDIMIENTO Y APARATO PARA LA PRODUCCIÓN DE MONÓXIDO DE CARBONO [11C] EN SÍNTESIS DE MARCADORES.

Procedimiento de síntesis de marcador en una cámara de reacción que utiliza un mezcla de gas enriquecido en monóxido de carbono 11 C como reactante marcador caracterizado porque la mezcla de gas enriquecido en monóxido de carbono 11 C se produce a partir de una mezcla gaseosa inicial de dióxido de carbono 11 C,

por proporcionar dióxido de carbono 11 C en un gas transportador adecuado, convertir el dióxido de carbono 11 C a monóxido de carbono 11 C por la introducción de dicha mezcla gaseosa en un dispositivo reactor capturar monóxido de carbono 11 C en un dispositivo de captura de monóxido de carbono que tiene un volumen

Procedimiento y aparato para la producción de monóxido de carbono [11C] en síntesis de marcadores Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento y un aparato para la producción y uso de monóxido de carbono [11C] en las síntesis de marcadores. Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento y aparato para producir una mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono [11C] a partir una mezcla gaseosa de monóxido de carbono [11C] inicial, y el uso de la mezcla gaseosa producida en la síntesis de marcadores.

Antecedentes de la invención Los trazadores marcados con radionucleidos que emiten positrones de semivida corta (por ejemplo, 11C, t1/2 = 20, 3 min) se usan con frecuencia en varios estudios in vivo no invasivos en combinación con la tomografía por emisión de positrones (PET) . A causa de la radiactividad, la semivida corta y las cantidades submicromolares de las sustancias marcadas, se requieren procedimientos de síntesis extraordinarios para la producción de estos trazadores. Una parte importante de la elaboración de estos procedimientos es el desarrollo y manipulación de nuevos precursores marcados con 11C. Esto es importante no solo para la marcación de nuevos tipos de compuestos, sino también para aumentar la posibilidad de marcación de un compuesto determinado en posiciones diferentes.

Durante las últimas dos décadas la química de carbonización usando monóxido de carbono se ha desarrollado significativamente. El desarrollo reciente de procedimientos tales como reacciones de acoplamiento carbonilativo catalizadas por paladio ha proporcionado una herramienta moderada y eficiente para la transformación de monóxido de carbono en diferentes compuestos de carbonilo.

Las reacciones de carbonilación que usan monóxido de carbono [11C] tienen un valor principal para la síntesis de trazadores para PET ya que las sustancias biológicamente activas a menudo contienen grupos o funcionalidades carbonilo que pueden derivar de un grupo carbonilo. Las síntesis son tolerantes para la mayoría de los grupos funcionales, lo que significa que los bloques de construcción del complejo se pueden ensamblar en la etapa de carbonización para producir el compuesto diana. Esto es particularmente valioso en la síntesis de trazador de PET en la que los sustratos no marcados se deben combinar con el precursor marcado tan tarde como sea posible en la secuencia de reacción, a fin de disminuir el tiempo de síntesis y en consecuencia optimizar el rendimiento radioquímico no corregido.

Cuando los compuestos se marcan con 11C, usualmente es importante maximizar la radiactividad específica. A fin de obtener esto se debe minimiza la dilución isotópica y el tiempo de síntesis. La dilución isotópica del dióxido de carbono atmosférico puede ser sustancial cuando se usa dióxido de carbono [11C] en una reacción de marcación. Debido a la baja reactividad y concentración atmosférica del monóxido de carbono (0, 1 ppm versus 3, 4 x 104 ppm para el CO2 este problema se reduce con las reacciones que usan monóxido de carbono [11C].

La síntesis de monóxido de carbono [11C] a partir de dióxido de carbono [11C] por medio de una columna calentada que contiene agentes reductores tales como cinc, carbón o molibdeno se ha descrito previamente en varias publicaciones. Pero si bien el monóxido de carbono [11C] fue uno de los primeros compuestos marcados con 11C que se aplicaron en los experimentos con trazador en el ser humano, hasta hace poco no se hallado ningún uso práctico en la producción de trazadores de PET. Una razón para esto es la baja solubilidad y la velocidad de reacción relativamente lenta del monóxido de carbono [11C] que produce baja eficiencia de captura en el medio de reacción. El procedimiento general que usa precursores tales como yoduro de metilo [11C], cianuro de hidrógeno [11C] o dióxido de carbono [11C] es transferir la radioactividad a una fase gaseosa, y capturar la radioactividad por la conducción de la corriente de gas a través de un medio de reacción. Hasta hace poco este ha sido el único procedimiento accesible para manipular monóxido de carbono [11C] en las síntesis de marcadores. Con este enfoque, se puede esperar que la principal parte de la síntesis de marcadores con monóxido de carbono [11C] de un rendimiento muy bajo o falle por completo.

Existen solo unos pocos ejemplos de síntesis de marcadores 11C prácticamente valiosos que usan técnicas de alta presión (por ejemplo, > 30 MPa) . En principio, la alta presión se puede utilizar para aumentar las velocidades de reacción y minimizar las cantidades de reactivos. Un problema con este enfoque es cómo aislar el precursor marcado en un reactor de alta presión pequeño. Otro problema es la construcción del reactor. Si se usa un tipo de reactor de columna común (es decir, un cilindro con tubería fija a cada extremo) , la fase gaseosa en efecto se excluirá eficientemente de la fase líquida en la presurización. La razón es que la fase gaseosa, en forma contraída, escapará en la tubería unida y lejos de la cantidad a granel del reactivo líquido.

La técnica de trampa fría se usa ampliamente en la manipulación de precursores marcados con 11C, en particular en el caso de dióxido de carbono [11C], por ejemplo, como se desvela en Crouzel et al (Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1983;

34: 1558-9) y en Zeisler et al (Appl. Radioat. Isot. 1997; 48: 1091-5) . El procedimiento, sin embargo, solo se ha realizado en una etapa única y el compuesto marcado se liberó siempre en una corriente de gas continua en forma simultánea con el calentamiento de la trampa fría. Además, el volumen del material usado para capturar el compuesto marcado ha sido relativamente grande en relación con el sistema al que se ha transferido el compuesto marcado. En consecuencia, la opción de usar esta técnica para la concentración de radicales del compuesto marcado y la miniaturización de los sistemas de síntesis no se han explorado. Esto es especialmente digno de mencionar en vista del hecho de que la cantidad de compuesto marcado con 11C usualmente está en el intervalo de 20-60 nmol.

Sumario de la invención Es evidente que se necesitan un procedimiento y un sistema mejorados para utilizar monóxido de carbono [11C] en los procedimientos de marcación. El objeto de la invención es proporcionar un procedimiento y un sistema para la producción y uso de monóxido de carbono [11C] en la síntesis de marcadores que superen las desventajas de los dispositivos de la técnica previa. Esto se obtiene por el procedimiento que se define en la reivindicación 1, y el sistema que se define en la reivindicación 7.

Una ventaja con tal procedimiento y sistema es que se puede obtener la conversión casi cuantitativa de monóxido de carbono [11C] como en productos marcados.

Existen otras diversas ventajas con el presente procedimiento y sistema. La técnica de alta presión hace posible el uso de disolventes de punto de ebullición bajo tales como éter dietílico a temperaturas altas (por ejemplo, 200º C) . El uso de un sistema cerrado que consiste en materiales que impiden la difusión del gas, aumenta la estabilidad de los compuestos sensibles y también puede ser ventajoso con respecto a las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) .

Otras de las ventajas que se obtienen es que el compuesto marcado resultante está muy concentrado, y que la miniaturización del sistema de síntesis facilita la automatización, síntesis rápida y purificación, y la optimización de la radiactividad específica a través de la minimización de la dilución isotópica.

Lo más importante es la apertura de posibilidades de síntesis completamente nuevas, como se ejemplifica en la presente invención.

Las realizaciones de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.

Breve descripción de las figuras La Fig. 1 muestra un cuadro de flujo sobre el procedimiento de acuerdo con la invención.

La Fig. 2 es una vista esquemática de un sistema de producción y marcación de monóxido de carbono [11C] de acuerdo con la invención.

Las Fig. 3a y 3b muestran realizaciones alternativas de una cámara de reacción de acuerdo con la invención.

Descripción detallada de la invención Las realizaciones de la invención se describirán a continuación con referencia a las figuras.

La Fig. 1 muestra un cuadro de flujo sobre el procedimiento de acuerdo con la invención, que en primer lugar comprende la producción de una mezcla gaseosa... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de síntesis de marcador en una cámara de reacción que utiliza un mezcla de gas enriquecido en monóxido de carbono 11C como reactante marcador caracterizado porque la mezcla de gas enriquecido en monóxido de carbono 11C se produce a partir de una mezcla gaseosa inicial de dióxido de carbono 11C, por proporcionar dióxido de carbono 11C en un gas transportador adecuado, convertir el dióxido de carbono 11C a monóxido de carbono 11C por la introducción de dicha mezcla gaseosa en un dispositivo reactor capturar monóxido de carbono 11C en un dispositivo de captura de monóxido de carbono que tiene un volumen <1% del volumen de la cámara de reacción, en el que se captura monóxido de carbono 11C pero no dicho gas transportador, y liberar dicho monóxido de carbono 11C capturado de dicho dispositivo de captura en un microtapón bien definido, a través del cual se obtiene un volumen de mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono 11C, y en que el volumen de dicho microtapón es < 10% del volumen de dicha cámara de reacción.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por la etapa de:

eliminar trazas de dióxido de carbono 11C al hacer fluir la mezcla de gas convertido a través del dispositivo de extracción de dióxido de carbono en el que se captura dióxido de carbono 11C pero no el monóxido de carbono 11C ni el gas transportador.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que la mezcla gaseosa inicial del dióxido de carbono 11C está compuesta de dióxido de carbono 11C y un primer gas transportador no adecuado como gas transportador para monóxido de carbono, tal como nitrógeno, caracterizado porque la etapa de proporcionar dióxido de carbono 11C en un segundo gas transportador adecuado comprende las etapas de

hacer fluir la mezcla gaseosa inicial del dióxido de carbono 11C a través de un dispositivo de captura de dióxido de carbono, en el que se captura dióxido de carbono 11C pero no dicho primer gas transportador, lavar dicho dispositivo de captura de dióxido de carbono con dicho segundo gas transportador adecuado para eliminar el resto de dicho primer gas transportador, y liberar dicho dióxido de carbono 11C capturado en dicho segundo gas transportador adecuado.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por las etapas de proporcionar una cámara de reacción de alta presión (50) que tiene una entrada de líquido y una entrada de gas en una superficie inferior de esta, proporcionar un volumen de reactivo que se va a marcar introduciendo mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono 11C en la cámara de reacción (50) por medio de la entrada de gas introducir a alta presión dicho reactivo en la cámara de reacción (50) por medio de la entrada de líquido, esperar un tiempo predeterminado mientras se produce la síntesis del marcador, y extraer el reactivo marcado de la cámara de reacción (50) .

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque la etapa de introducir el reactivo se realiza mediante una presión que es aproximadamente 80 veces más alta que la presión antes de la introducción, a fin de obtener un pseudo-sistema de una fase.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque la etapa de esperar un tiempo predeterminado comprende calentar la cámara de reacción (50) para aumentar la síntesis de marcador.

7. Sistema para la síntesis de marcador en una cámara de reacción, que utiliza una mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono 11C como reactante marcador caracterizado porque comprende

(a) un sistema de flujo de gas cerrado para producir una mezcla gaseosa enriquecida en monóxido de carbono 11C a partir de una mezcla gaseosa inicial del dióxido de carbono 11C compuesta de dióxido de carbono 11C y un gas transportador adecuado, que comprende un dispositivo reactor (32) en el que el dióxido de carbono 11C se convierte en monóxido de carbono 11C, y un dispositivo de captura de monóxido de carbono que tiene un volumen <1% del volumen de la cámara de reacción que tiene un estado de captura y uno de liberación, en el estado de captura el monóxido de carbono 11C se captura pero no dicho gas transportador, y en estado de liberación dicho monóxido de carbono 11C capturado se libera en un microtapón bien definido, en el que el volumen de dicho microtapón es < 10% del volumen de dicha cámara de reacción; y

(b) una cámara de reacción (50) que tiene una entrada de líquido y una entrada de gas en una superficie inferior de la misma.

8. Sistema de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el dispositivo reactor (32) es un horno reactor

que comprende un material que cuando se calienta en un intervalo de temperatura predefinido convierte dióxido de 5 carbono 11C en monóxido de carbono 11C.

9. Sistema de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el material comprendido en el horno del reactor es zinc o molibdeno o cualquier otro elemento o compuesto con propiedades reductoras similares.

10. Sistema de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el dispositivo reactor (32) es un horno de cinc que se calienta a aproximadamente 400º C.

11. Sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque además comprende un dispositivo de extracción de dióxido de carbono, en el que el se captura dióxido de carbono 11C pero no monóxido de carbono 11C ni el gas transportador, a través de cual se extraen trazas de dióxido de carbono 11C.

12. Sistema de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque el dispositivo de captura de dióxido de carbono es una columna que captura selectivamente dióxido de carbono.

13. Sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque el dispositivo de captura de monóxido de carbono es una trampa fría.

14. Sistema de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el dispositivo de captura de monóxido de carbono es una microcolumna, que captura selectivamente monóxido de carbono en un estado frío a continuación, y libera el monóxido de carbono atrapado en un estado caliente.

15. Sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, en el que la mezcla gaseosa inicial del dióxido de carbono 11C está compuesta de dióxido de carbono 11C y un primer gas transportador no adecuado como gas transportador para monóxido de carbono, caracterizado porque el sistema también comprende un dispositivo de captura de dióxido de carbono, en el que se captura dióxido de carbono 11C pero no dicho primer gas transportador, que captura dióxido de carbono que a partir de este momento se puede liberar de manera controlada, a través de cual se puede realizar un cambio de gas transportador de modo que la mezcla gaseosa que entra a dicho dispositivo reactor (32) esté compuesta de dióxido de carbono y un gas transportador adecuado.

16. Sistema de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque el dispositivo de captura de dióxido de carbono es una columna, que captura selectivamente dióxido de carbono en un estado frío, y libera el dióxido de carbono capturado en un estado caliente.

Figura 1