Un procedimiento para preparar un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la formula general:

**Fórmula**

en la que Q1 es un grupo representado por la formula general: **Fórmula**

en la que PG1 es un grupo cetilo, un grupo arilcabonilo, un grupo pivaloilo o un grupo arilmetilo; y R1, R2, R3, R4 y R5pueden ser iguales o diferentes, cada uno de ellos es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupoalquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 , un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquiloxi C3-6, un grupo cicloalquilo C3-6(alcoxi C1-6), un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo haloalcoxi C1-6, un grupo arilo, un grupo ariloxi, ungrupo heteroarilo, un grupo arilo (alquilo C1-6), un grupo aril(alcoxiC1-6), un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo heterocicloalquilo C3-6, un grupo heterocicloalquiloxi C3-6, un grupo heterocicloalquilC3-6(alquilo C1-6), ungrupo alcoxi C1-6 sustituido con un grupo amino que esta monosustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxiC1-6 sustituido con un grupo amino que esta disustituido con un grupo alquilo C1-6, R6 es un grupo alquilo C1-6, ungrupo haloalquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-6, y R7 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, un grupoalcoxi C1-6 o un grupo arilmetiloxi, que comprende dejar que un derivado de bencilpirazol representado por la formulageneral: **Fórmula**

Procedimiento para la producción de derivado de glucopiranosiloxipirazol

5 Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados de glucopiranosiloxipirazol útiles como intermedios para fabricar medicamentos.

Más particularmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar los derivados de glucopiranosiloxipirazol que son útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia, tal como diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad o similares. Por ejemplo, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general:

[Quim. 1]

en el que R1, R2 R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 , un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquiloxi C3-6, un grupo cicloalquilo C3-6 (alcoxi C1-6) , un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo haloalcoxi C1-6, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo heteroarilo, un grupo arilo (alquilo C1-6) , un grupo aril (alcoxi C1-6) , un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo heterocicloalquilo C3-6, un grupo heterocicloalquiloxi C3-6, un grupo heterocicloalquil C3-6 (alquilo C1-6) , un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un grupo amino que está monosustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un grupo amino que está disustituido con un grupo alquilo C1-6, R6 es un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-6, R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo C1-6 sustituido con cicloalquilo C3-6, un grupo aril (alquilo C1-6) , un grupo heterocicloalquilo C3-6, un grupo heterocicloalquilo C3-6 (alquilo C1-6) o un grupo formador de un profármaco y Q2 es un grupo representado por la fórmula general:

[Quim. 2

en la que P es un átomo de hidrógeno o un grupo formador de un profármaco. Como derivado de glucopiranosiloxipirazol, además, se puede ilustrar, por ejemplo, las referencias de patente 1 a 13, como se describe más adelante.

Técnica anterior Se ha notificado que los derivados de glucopiranosiloxipirazol representados por la fórmula general (A) anterior son útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia, tal como diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad o similares (por ejemplo, véanse las referencias de patente 1 a 13) .

45 Anteriormente se ha indicado como procedimiento para preparar los derivados de glucopiranosiloxipirazol representados por la fórmula general (A) anterior la glicosilación usando un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general:

[Quim. 3

en la que R66 es un grupo alquilo C1-6 y R1 y R2 tienen los mismos significados definidos anteriormente y un derivado de α-D-glucopiranosilhalógeno protegido con hidroxi en presencia de carbonato de plata u óxido de plata que contiene plata, que es un metal pesado (p. ej., véanse las referencias de patente 1 a 6) .

No obstante, cuando la glicosilación se lleva a cabo para un α-D-glucopiranosilbromuro protegido con hidroxi usando el derivado de pirazol representado por la fórmula general (II) anterior, en la que R66 es un grupo alquilo menor en las condiciones indicadas, se producen reacciones secundarias en las que el derivado de pirazol representado por la fórmula general (II) anterior usado en la reacción reacciona entre sí o que un átomo de nitrógeno en el anillo de pirazol se glicosila, y no se pudieron evitar los problemas. Y existió el problema de que era necesario un procedimiento de purificación especial para eliminar dichos subproductos. Además, se analizaron las condiciones de uso de una base fuerte o un reactivo que contiene plata, que es el metal pesado, para suprimir la reacción secundaria. No obstante, cuando se usa el metal pesado para el procedimiento de fabricación de un medicamento es necesario un procedimiento de purificación especial para que el metal pesado usado no se quede en el medicamento y se tienen que realizar varios análisis de las características a inspeccionar para confirmar si el metal pesado permanece en el medicamento, por lo que existía el problema de que aumentaba la cantidad de trabajo complejo. En el presente documento, se indica que el tiempo de reacción se prolonga si no se usa plata y, por ejemplo, requiere varios días para glicosilarse, aunque se están analizando otras glicosilaciones sin el uso del reactivo que contiene plata para resolver estos problemas (véase la referencia de patente 6) . Por otro lado, aunque también se analiza un procedimiento de añadir un catalizador de transferencia de fase para acortar el tiempo de la glicosilación, por lo que esta vez se producen varios problemas, tales como el problema de que es necesario un gran exceso de un donante de azúcar, el problema de que el rendimiento del reactivo no es constante y el problema de que la realización a escala industrial es difícil.

Por otro lado, en la referencia de patente 14, se describe un procedimiento para obtener un derivado de 5-tio-Dglucopiranósido representado por la fórmula general: 30 [Quim. 6]

R’ = H, R”= Etilo, o R’ = F, R”= Metoxi sometiendo un derivado de pirazol representado por la fórmula general:

[Quim. 4]

R’ = H, R”= Etilo, o R’ = F, R”= Metoxi y 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glucosa representado por una fórmula: [Quim. 5]

a la reacción de Mitsunobu que usa trifenilfosfina y diisopropilazodicarboxilato. No obstante, esta reacción es diferente de la de la presente invención porque es un producto diferente (un derivado de 5-tio-D-glucopiranósido) mediante un procedimiento diferente para preparar (Reacción de Mitsunobu) mediante el uso de un sustrato diferente 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glucosa. Además, en la referencia de patente 14 anterior, no se describe que esta reacción es aplicable a la fabricación de un derivado de α-D-glucopiranosilhalógeno. Y porque la selectividad α/β del producto no es excelente, la reacción de Mitsunobu descrita en la referencia de patente 14 anterior tiene un problema de que se necesita otro procedimiento para eliminar el producto de configuración innecesaria y el producto innecesario se debe desechar desde el punto de vista económico. Y la reacción de Mitsunobu tiene el problema de generar como subproducto óxido de trifenilfosfina que es difícil de eliminar.

Como se ha mencionado anteriormente, los procedimientos notificados no siempre son satisfactorios y se ha deseado el desarrollo de un procedimiento de fabricación más fácil y eficiente.

Referencia patente 1: Publicación Internacional folleto W002l053573; Referencia patente 2: Publicación Internacional folleto W001/16147; Referencia patente 3: Publicación Internacional folleto W002l068439; Referencia patente 4: Publicación Internacional folleto W002l36602; Referencia patente 5: Publicación Internacional folleto W002l020737;

Referencia patente 6: Publicación Internacional folleto W002l088157; Referencia patente 7: Publicación de patente japonesa 2003-012686; Referencia patente 8: Publicación Internacional folleto W02005/021566; Referencia patente 9: Publicación de patente japonesa 2004-137245; Referencia patente 10: Publicación Internacional folleto W002/098893;

Referencia patente 11: Publicación Internacional folleto W02004/014932; Referencia patente 12: Publicación Internacional folleto W02004/018491; Referencia patente 13: Publicación Internacional folleto W02004/019958; Referencia patente 14: Publicación Internacional folleto W02004/089967;

40 Divulgación de la invención

Problema que ha de resolver la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar los derivados de 45 glucopiranosiloxipirazol que son útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia, tal como diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad o similares. Más particularmente, es proporcionar un procedimiento nuevo para preparar el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (A) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Medios para resolver los problemas... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general:

[Quim. 4]

en la que Q1 es un grupo representado por la fórmula general: 15 10 [Quim. 5]

en la que PG1 es un grupo cetilo, un grupo arilcabonilo, un grupo pivaloílo o un grupo arilmetilo; y R1, R2, R3, R4 y R5

pueden ser iguales o diferentes, cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 , un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquiloxi C3-6, un grupo cicloalquilo C36 (alcoxi C1-6) , un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo haloalcoxi C1-6, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo heteroarilo, un grupo arilo (alquilo C1-6) , un grupo aril (alcoxiC1-6) , un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C26, un grupo heterocicloalquilo C3-6, un grupo heterocicloalquiloxi C3-6, un grupo heterocicloalquilC3-6 (alquilo C1-6) , un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un grupo amino que está monosustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un grupo amino que está disustituido con un grupo alquilo C1-6, R6 es un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-6, y R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo arilmetiloxi, que comprende dejar que un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general:

[Quim. 1]

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente reaccione con un compuesto representado por la fórmula general:

[Quim. 2]

en la que PG1 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente y X1 es un átomo de bromo o un átomo de cloro.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un derivado de glucopiranosiloxipirazol 10 representado por la fórmula general:

[Quim. 8]

en la que Q1 es un grupo representado por la fórmula general:

[Quim. 9]

en la que PG11 es un grupo arilcabonilo, un grupo pivaloílo o un grupo arilmetilo; y R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 , un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquiloxi C3-6, un grupo cicloalquilo C3-6 (alcoxi C1-6) , 25 un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo haloalcoxi C1-6, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo heteroarilo, un grupo arilo (alquilo C1-6) , un grupo aril (alcoxiC1-6) , un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo heterocicloalquilo C3-6, un grupo heterocicloalquiloxi C3-6, un grupo heterocicloalquilC3-6 (alquilo C1-6) , un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un grupo amino que está monosustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un grupo amino que está disustituido con un grupo alquilo C1-6, R6 es un grupo alquilo C1-6, un grupo 30 haloalquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-6, y R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C16 o un grupo arilmetiloxi, que comprende dejar que un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general:

[Quim. 6]

en la que Q11 es un grupo representado por la fórmula general:

[Quim. 13]

en la que PG11 es un grupo arilcabonilo, un grupo pivaloílo o un grupo arilmetilo; y R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 , un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquiloxi C3-6, un grupo cicloalquilo C3-6 (alcoxi C1-6) , un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo haloalcoxi C1-6, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo 5 heteroarilo, un grupo arilo (alquilo C1-6) , un grupo aril (alcoxiC1-6) , un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo heterocicloalquilo C3-6, un grupo heterocicloalquiloxi C3-6, un grupo heterocicloalquilC3-6 (alquilo C1-6) , un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un grupo amino que está monosustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un grupo amino que está disustituido con un grupo alquilo C1-6, y R6 es un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-6, que comprende dejar que un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general:

[Quim. 10]

en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente y R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo arilmetiloxi reaccione con un compuesto representado por la fórmula general:

[Quim. 11]

en la que PG11 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente y X1 es un átomo de bromo o un átomo de cloro, para dar un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general:

[Quim. 12]

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente y dejar posteriormente R7 CO-en un anillo pirazol en presencia de una base.