INMUNOTERAPIA DE VACUNA PARA PACIENTES INMUNOSUPRIMIDOS.

Inmunoterapia de vacuna para pacientes inmunosuprimidos La presente invención se refiere a una terapia de vacuna para pacientes con cáncer Se ha vuelto cada vez más evidente que los cánceres humanos tienen antígenos, que si reaccionan con los sistemas inmunitarios del huésped, conducen a regresión tumoral. Estos antígenos se han definido mediante enfoques inmunitarios tanto serológicos como celulares. Esto ha conducido a la definición de epítopos tanto de células B como T (Sahin U, et al, Curr Opin Immunol 9:709-715, 1997; Van der Eynde, B, et al. Curr Opin Immunol 9:684-693, 1997; Wang RF, et al., Immunologic Reviews 170:85-100, 1999). Basándose en estos resultados, se ha convertido en un objetivo de los inmunoterapeutas del cáncer inducir regresiones de tumores. Sin embargo, históricamente, los esfuerzos satisfactorios han sido esporádicos y generalmente minoritarios en cuanto a frecuencia y magnitud. Un problema fundamental en el esfuerzo por inmunizar pacientes con cáncer es que el estado que lleva el tumor está asociado con mecanismos inmunosupresores derivados tanto del tumor como del sistema inmunitario alterado del huésped (Kavanaugh D Y, et al, Hematol-Oncol Clinics of North Amer 10(4):927-951, 1996), haciendo de ese modo la inmunización difícil y hasta ahora imposible en una base constante. La reducción o supresión inmunitaria implica una capacidad reducida del sistema inmunitario para responder. Tal supresión puede estar inducida por enfermedades o fármacos. El estado puede estar inducido por fármacos por el tratamiento, inducido por virus como en el SIDA o inducido por un estado patológico tal como cáncer. El sistema inmunitario en este estado está desactivado de manera eficaz. Se han desarrollado una variedad de estrategias de inmunización tumoral. Sin embargo, todas las estrategias de este tipo son complejas y se desvían significativamente de las estrategias de inmunización convencionales usadas para enfermedades infecciosas (Weber J. Tumor, Medscape Anthology 3:2, 2000). Una estrategia de inmunización tumoral de este tipo implica un material comercializado con el nombre comercial Theratope, un antígeno sialil TN polisacárido mucina conjugado con hemocianina de lapa californiana y administrado con adyuvante de micobacterias Detox (Detox es una marca comercial) y ciclofosfamida a dosis baja (Maclean G D, et al, J Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(4):309-316, 1996). Sin embargo, el uso de esta vacuna en pacientes con cáncer de ovarios o mama metastásico ha producido respuestas clínicas importantes en un bajo porcentaje de pacientes. Una respuesta importante significa una reducción del tumor de más del 50%. También se ha intentado terapia génica usando un constructo de adenovirus como vector de expresión para genes que expresan el péptido 16 del virus del papiloma para la inmunización de pacientes con cáncer de cuello uterino y ha producido respuestas clínicas importantes en un bajo porcentaje de pacientes (Borysiewickz L K, et al, Lancet 347:1524-1527, 1996). También se ha intentado terapia mediada por células dendríticas, en la que se pulsaron células dendríticas con fragmentos de oligopéptidos de antígenos específicos de la próstata (PSA). Se ha usado el antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) en pacientes con cáncer de próstata metastásico con respuestas clínicas importantes en un bajo porcentaje de pacientes (Sanda M G, et al, Urology 52:2, 1999; Murphy GP, et al, The Prostate. 38:43-78, 1999). Adicionalmente, se han usado tumores autólogos con ciclofosfamida a baja dosis y BCG para inmunizar pacientes con cáncer con melanoma maligno. Sin embargo, se notificaron pocas respuestas clínicas (Mastrangelo M J, et al, Seminars in Oncology 23(6):773-781, 1996). Otra estrategia intentada incluía el uso de antígenos MAGE con una variedad de adyuvantes de vacuna. De nuevo, esto ha producido pocas, si acaso algunas, respuestas en pacientes con melanoma maligno. Las patentes estadounidenses 5503841; 5800810; 6060068; 5643565 y 5100664 (todas a nombre de Doyle) dan a conocer métodos de potenciación de la respuesta inmunitaria en pacientes usando interleucina 2-(IL-2). Este método se da a conocer para su uso en respuesta a enfermedades infecciosas y principalmente funciona usando antígenos que se sabe que son inmunogénicos. Tal como se dio a conocer anteriormente, se sabe que el tratamiento del cáncer requiere diferentes enfoques. Hasta la fecha, el tratamiento con IL-2 ha mostrado efectos minoritarios en dos cánceres, melanoma maligno y de células renales (tasas de respuesta inferiores al 20%). Se considera generalmente ineficaz en cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (H&NSCC); en cáncer de cuello uterino y en cáncer de próstata. Por tanto, no está aprobado para estos usos. Por tanto, no sería obvio, basándose en el método de las patentes anteriores, usar péptidos pequeños en el tratamiento del cáncer. Es importante contrastar la prevención con antígenos clásicos conocidos de estructura compleja y altos pesos moleculares en pacientes sanos frente al tratamiento (generalmente insatisfactorio) con antígenos o péptidos tumorales (generalmente insatisfactorio) en pacientes inmunosuprimidos (generalmente insatisfactorio). Lo primero 2 E04780361 02-01-2012   es fácil y las vacunas virales actuales atestiguan su eficacia. Lo último es casi imposible en una base rutinaria a pesar de 30 años de intenso esfuerzo. Se ha propuesto ahora la inmunización con péptidos endógenos procesados y presentados por células dendríticas o administrados endógenamente a un entorno (ganglio linfático) en el que se han preparado células dendríticas y pueden presentarlos a células T eficazmente. Esto se consideró una vez que era un reto insuperable. Los péptidos son demasiado pequeños como para ser inmunógenos eficaces; su vida media es corta, son a menudo autoantígenos no mutados para los que el paciente es inmunológicamente tolerante y la obtención de una respuesta equivale a inducir autoinmunidad. En varias de las estrategias anteriores, se ha inducido inmunidad celular y/o tumoral a antígenos asociados a tumores (Weber J. Tumor, Medscape Anthology 3:2, 2000; Maclean G D, et al, J Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(4):309-316,1996; Borysiewickz L K, et al, Lancet 347:1524-1527, 1996; Sanda M G, et al, Urology 52:2,1999). Esto es especialmente así en asociación con la regresión tumoral. No obstante, la tasa de éxito de tales tratamientos es insignificante e inconstante (<30%). Ahora se sabe que NCM, una mezcla de citocinas no recombinantes, es activa en el desbloqueo de la inmunización en un ganglio linfático regional. NCM, tal como se define en las patentes estadounidenses 5632983 y 5698194, se prepara (en resumen) en presencia continua de un antibiótico de 4-aminoquinolona y con la presencia continua o pulsada de un mitógeno, que en la realización preferida es PHA. Los documentos WO02/34119 y WO03/035004 dan a conocer ambos el uso de una mezcla de citocinas naturales (NCM) de este tipo, que incluye las citocinas IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-gamma, TNF alfa, G-CSF y GM-CSF, para el tratamiento de pacientes con cáncer, generalmente mediante inyección, dando como resultado la maduración de células dendríticas inmaduras en ganglios linfáticos regionales. Estos documentos proporcionan un gran conjunto de información referente a cómo la NCM puede administrarse (normalmente mediante inyección alrededor de vasos linfáticos que drenan a ganglios linfáticos), en algunas realizaciones junto con timosina 1. La NCM puede administrarse además junto con ciclofosfamida (CY) y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) tal como indometacina (INDO). Se proporcionan ejemplos e instrucciones detalladas en ambos documentos de los modos de administración y los modos de acción en pacientes inmunosuprimidos, por ejemplo, junto con un adyuvante que puede potenciar la respuesta inmunitaria a un antígeno particular, y junto con un antígeno asociado al tumor endógeno o exógeno. El ejemplo 1 del documento WO03/035004 da a conocer las pruebas previas de pacientes con una prueba cutánea usando NCM, aunque la terapia con NCM está indicada sólo tras un resultado positivo que muestra receptividad a NCM. En otras palabras, el uso de NCM está contraindicado tras obtenerse un resultado negativo de este tipo. El análisis adicional de los datos clínicos, patológicos y de supervivencia del estudio de ese ejemplo ofrece más comprensión ya que se refiere a la inmunización de pacientes con cáncer frente a sus propios antígenos tumorales autólogos y la regresión inmunitaria resultante de sus tumores. En los dibujos adjuntos, la figura 1, que es un gráfico que ilustra el porcentaje de supervivencia de pacientes tratados a los 48 meses, muestra que el tratamiento de pacientes con NCM (denominado IRX-2)... [Seguir leyendo]

1. Mezcla de citocinas naturales (NCM) que incluye las citocinas IL-1 IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-gamma, TNFalfa, GM-CSF y G-CSF, para su uso en inmunoterapia de un paciente con cáncer en un régimen de dosificación que comprende (i) la aplicación de dicha mezcla de citocinas naturales en una cantidad de prueba cutánea a un paciente con cáncer de manera que dicha prueba cutánea muestra una respuesta clínica o bien positiva o bien negativa a dicha prueba cutánea en el plazo de 24 horas, y (ii) la administración intracutánea posterior de dicha mezcla de citocinas naturales a un paciente con cáncer que muestra dicha respuesta clínica negativa a dicha aplicación en la etapa (i). 2. Uso según la reivindicación 1, en el que se emplean de 100 a 233 unidades de dicha IL-2 en dicha administración. 3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha administración precede a la cirugía, con o sin radioterapia. 4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha administración es junto con ciclofosfamida e indometacina. 6 E04780361 02-01-2012   7 E04780361 02-01-2012   8 E04780361 02-01-2012   9 E04780361 02-01-2012   E04780361 02-01-2012   11 E04780361 02-01-2012