INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA FOSFODIESTERASA 9A COMO FÁRMACOS PARA MEJORAR LOS PROCESOS COGNITIVOS.

Un compuesto de la fórmula o , así como sus sales, solvatos y los solvatos de las sales

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/008880.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: HENDRIX, MARTIN, BOSS, FRANK-GERHARD, ERB, CHRISTINA, VAN KAMPEN, MARJA, WUNDER, FRANK.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 11 de Agosto de 2003.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/519 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • C07D473/30 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › unido en posición 6, p. ej. hipoxantina.

Clasificación PCT:

  • A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación antigua:

  • A61K31/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2373381_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 9A como fármacos para mejorar los procesos cognitivos La presente invención se refiere al uso de inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 9A (PDE 9A) para preparar fármacos destinados a mejorar la percepción y las capacidades de concentración, aprendizaje y/o memoria.

La activación celular de las adenilato- o guanilato-ciclasas produce la ciclación del ATP o GTP a adenosín monofosfato 5'-3' cíclico (cAMP) o guanosín monofosfato 5'-3' cíclico (cGMP) . Estos nucleótidos cíclicos (cAMP y cGMP) son importantes como segundo mensajero y juegan un papel esencial en las cascadas de transducción de señales celulares. Ambos, respectivamente, activan a su vez proteíncinasas, entre otras, pero no de modo exclusivo. La proteíncinasa activada por cAMP se designa como proteíncinasa A (PKA) , la proteíncinasa activada por cGMP como proteíncinasa G (PKG) . A su vez las PKA y PKG activadas pueden fosforilar una serie de proteínas efectoras (p.ej. canales iónicos, receptores acoplados a proteínas G, proteínas estructurales) . De esta forma los segundos mensajeros cAMP y cGMP pueden controlar los distintos procesos fisiológicos en los órganos más diversos. Pero los nucleótidos cíclicos también pueden actuar directamente sobre las moléculas efectoras. Así, p.ej., es sabido que el cGMP puede actuar directamente sobre canales iónicos e influir por tanto en la concentración iónica celular (véase un resumen en: Wei y otros, Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37 - 64) . Las fosfodiesterasas (PDE) son un mecanismo de control para regular la actividad de cAMP y cGMP y, por consiguiente, también estos procesos fisiológicos. Las PDE hidrolizan los monofosfatos cíclicos a los monofosfatos inactivos AMP y GMP. Entretanto se han descrito al menos 21 genes de PDE (Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784) . Estos 21 genes de PDE se pueden clasificar en 11 familias de PDE según su homología secuencial (véase http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html para la propuesta de nomenclatura) . Dentro de una misma familia cada gen de PDE se distingue por letras (p.ej. PDE1A y PDE1B) .

Cuando hay distintas variantes de empalme dentro de un mismo gen, éste se indica mediante una numeración adicional tras las letras (p.ej. PDE1A1) .

Figuras:

Fig. 1: concentración intracelular de cGMP en cultivos primarios de córtex de ratas (E18) tras el tratamiento con la sustancia del ejemplo 2. Las células se incubaron durante 20 minutos con la sustancia del ejemplo 2 a las concentraciones indicadas. El medio de control indica el valor de cGMP en las células no tratadas. El contenido de DMSO fue del 0, 2%, tanto en los medios de control como en las células tratadas con la sustancia. La concentración de cGMP está representada en fmol/150000 células. Fig. 2: efecto de la sustancia del ejemplo 2 (10 μM) en el aumento del potencial de excitación postsináptica focal (fEPSP) tras un tétanos débil. La sustancia del ejemplo 2 reforzó significativamente el incremento del fEPSP al perfundirla entre 10 minutos antes y 30 minutos después de un tétanos débil (símbolo cerrado) . El control se trató con 0, 01% de DMSO (símbolo abierto) . *: p < 0.05; análisis de varianza con los factores dosificación (0 y 10 μM) y tiempo del ensayo con el momento de la medición. Fig. 3: efecto de la sustancia del ejemplo 2 en la reducción porcentual (ensayo 2/ensayo1) del tiempo de interacción en la prueba de reconocimiento social (valor medio + E.E.M) . A los animales se les inyectó por vía intraperitoneal vehículo (10% de etanol, 20% de solutol, 70% solución salina fisiológica) o 0, 1 mg/kg, 0, 3 mg/kg, 1, 0 mg/kg o 3, 0 mg/kg de la sustancia del ejemplo 2, inmediatamente después de la primera coincidencia (ensayo1) . Valoración estadística: *p < 0, 05.

PDE9A - Descubrimiento, propiedades, distribución

La PDE9A humana (GenBank/EMBL número de acceso NM_002606, ver secuencia de ADNc en el listado de secuencias, SEQ ID NO:1) se clonó y secuenció en 1998. La coincidencia de aminoácidos con otras PDEs es como máximo del 34% (PDE8A) y como mínimo del 28% (PDE5A) . Con un valor Km de 170 nM la PDE9A tiene una gran afinidad por el cGMP. Además la PDE9A es selectiva para cGMP (valor Km para cAMP = 230 μM) . La PDE9A no presenta ningún dominio de fijación de cGMP (dominio GAF) que haga pensar en una regulación enzimática alostérica mediante cGMP. En un análisis Western Blot se demostró que en el hombre la PDE9A se expresa en los testículos, en el cerebro, en el intestino delgado, en la musculatura esquelética, en el corazón, en los pulmones, en el timo y en el bazo. La mayor expresión se ha encontrado en el cerebro, en el intestino delgado, en el corazón y en el bazo (Fisher y otros, J. Biol. Chem, 1998, 273 (25) : 15559 - 15564) . El gen para la PDE9A humana se halla en el cromosoma 21q22.3 y contiene 20 exones. Hasta ahora se han identificado 20 variantes de empalme alternativas de la PDE9A (Guipponi y otros, Hum. Genet., 1998, 103: 386 - 392; Rentero y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 301: 686 - 692) . Los clásicos inhibidores de PDE no inhiben la PDE9A humana. Así, por ejemplo, la IBMX, el dipiridamol, el SKF94120, el rolipram y la vinpocetina, a concentraciones de hasta 100 μM, no tienen ningún efecto inhibidor en el enzima aislado. Para el zaprinast se halló un valor IC50 de 35 μM (Fisher y otros, J. Biol. Chem, 1998, 273 (25) : 15559 -15564) .

La PDE9A de ratón fue clonada y secuenciada en 1998 por Soderling y otros (J. Biol. Chem, 1998, 273 (19) : 15553 15558) . Al igual que la forma humana tiene gran afinidad por el cGMP, con un valor Km de 70 nM. En el ratón se encontró una expresión especialmente alta en riñones, cerebro, pulmones y corazón. La PDE9A de ratón tampoco es inhibida por la IBMX a concentraciones menores de 200 μM; la IC50 para el zaprinast es de 29 μM (Soderling y otros, J. Biol. Chem, 1998, 273 (19) : 15553 - 15558) . Se demostró que en el cerebro de rata la PDE9A se expresa fuertemente en algunas regiones, entre ellas el bulbo olfatorio, el hipocampo, el córtex, los ganglios basales y el cerebro frontal basal (Andreeva y otros, J. Neurosci., 2001, 21 (22) : 9068 - 9076) . En particular el hipocampo, el córtex y el cerebro frontal basal tienen un papel importante en los procesos de aprendizaje y memoria.

La PDE9A se caracteriza por una afinidad especialmente alta por el cGMP. El valor Km para el cGMP es de 170 nM (Fisher y otros, J. Biol. Chem., 1998, 273 (25) : 15559 - 15564) . Por consiguiente la PDE9A, a diferencia de la PDE2A (Km = 10 μM; Martins y otros, J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973 - 1979) , de la PDE5A (Km = 4 μM; Francis y otros, J. Biol. Chem., 1980, 255: 620 - 626) , PDE6A (Km = 17 μM; Gillespie y Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17) : 8133 8141) y de la PDE11A (Km = 0, 52 μM; Fawcett y otros, PNAS, 2000, 97 (7) : 3702 - 3707) , ya es activa a pequeñas concentraciones fisiológicas. Al contrario que la PDE2A (Murashima y otros, Biochemistr y , 1990, 29: 5285 - 5292) el cGMP no aumenta la actividad catalítica de la PDE9A, ya que ésta no presenta ningún dominio GAF (Beavo y otros, Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12: 174 -179) . Por tanto los inhibidores de la PDE9A producen un aumento de la concentración basal de cGMP (ver figura 1) . Este aumento de la concentración basal de cGMP mejoró de manera sorprendente la capacidad de aprendizaje y memoria en la prueba de reconocimiento social.

Sorprendente se comprobó que los inhibidores de la PDE9A tienen un efecto en el funcionamiento del sistema nervioso central. En concreto se halló que los inhibidores selectivos de la PDE9A son apropiados para preparar medicamentos destinados a mejorar la percepción y las capacidades de concentración, aprendizaje o memoria.

En el sentido de la presente invención un inhibidor de la PDE9A es un compuesto que en las condiciones indicadas es capaz de inhibir la PDE9A humana con una IC50 inferior a 10 μM, preferiblemente inferior a 1 μM.

En el sentido de la presente invención un inhibidor selectivo de la PDE9A es un compuesto que en las condiciones indicadas inhibe la PDE9A humana con mayor fuerza que las PDE1C, PDE2A, PDE3B, PDE4B, PDE5A, PDE7B, PDEBA, PDE10A y PDE11A humanas. Se prefiere que la relación IC50 (PDE9A) / IC50 (PDE1C, PDE2A, PDE3B, PDE4B, PDE5A, PDE7B, PDE8A, PDE10A y PDE11A) sea menor de 0, 2.

Los inhibidores selectivos de la PDE9A sirven especialmente para mejorar la percepción y las capacidades de concentración, aprendizaje o memoria tras los trastornos cognitivos que aparecen en situaciones/enfermedades/... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula

así como sus sales, solvatos y los solvatos de las sales.

2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para preparar un medicamento. 10

3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, como inhibidor selectivo de la PDE9A, para preparar un medicamento.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para preparar un medicamento destinado al tratamiento y/o 15 profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central susceptibles de terapia mediante el nivel de cGMP.

5. Uso según una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque el medicamento se ofrece para mejorar la percepción, la capacidad de concentración, los procesos cognitivos y la capacidad de aprendizaje y/o de memoria.

6. Uso según una de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque el medicamento se proporciona para la profilaxis y/o el tratamiento de los trastornos de la percepción, de la capacidad de concentración, de los procesos cognitivos y de la capacidad de aprendizaje y/o de memoria.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque el trastorno es consecuencia de una afección del grupo formado por demencia, ataque de apoplejía, traumatismo cráneo-encefálico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión o demencia con degeneración de los lóbulos frontales.

8. Uso según la reivindicación 4, en que la enfermedad es del grupo constituido por demencia, ataques de apoplejía, traumatismo cráneo-encefálico, enfermedad de Alzheimer, demencia con degeneración de lóbulos frontales, demencia con corpúsculos de Lewy, demencia vascular, síndrome de déficit de atención, trastornos de atención y concentración, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, enfermedades afectivas, psicosis, neurosis, miedo, manías o afecciones maníaco-depresivas, enfermedad de Pick, dolor y epilepsia.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Reducción del tiempo deinteracción social [%]


 

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