Inhibidores de SGK1 para la profilaxis y/o terapia de enfermedades virales y/o carcinomas.

Compuesto de las fórmulas Ia y Ib, principalmente para usar como medicamentos:

así como sus tautómeros, sales y los enantiómeros que pueden utilizarse en farmacia, incluidas sus mezclas entodas las proporciones.

Inhibidores de SGK1 para la profilaxis y/o terapia de enfermedades virales y/o carcinomas.

La presente invención hace referencia a compuestos que inhiben SGK1 (serum and glucocorticoid dependent kinase 1) para el tratamiento terapéutico de enfermedades virales y/o carcinomas.

La quinasa -1 dependiente de suero y de glucocorticoide (SGK1, serum and glucocorticoid dependent kinase1) es una proteína que siempre está presente en células eucariotas. La SGK1 se encuentra en tal caso bajo el control de estrés celular, como por ejemplo encogimiento celular, y hormonas, como por ejemplo gluco- y mineralocorticoides. SGK1 se activa por insulina y factores de crecimiento a través de 3-quinasa fosfatidilinositol y PDK1 (3-Fosfoinositide dependent kinase-1) .

La SGK1 se clonó originalmente a partir de células de carcinoma de mama de ratas (Webster MK, Goya L, Firestone GL. J. Biol. Chem. 268 (16) : 11482-11485, 1993; Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL. Mol. Cell. Biol. 13 (4) : 2031-2040, 1993) . La quinasa humana hSGK se clonó como gen regulado en volumen celular a partir de células hepáticas (Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997) . Se mostró que la quinasa de ratas (Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 2514-2519, 1999; Naray-Fejes-Toth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Toth G. J. Biol. Chem. 274: 16973-16978, 1999) estimula el canal Na+ epitelial (ENaC) . Además, se mostró que una actividad incrementada del ENaC se asocia con hipertonía (Warnock DG. Kidney Ind. 53 (1) : 1824, 1998) .

La hSGK también se expresa en el cerebro (Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 4440-4445, 1997) , donde regula los canales de K+ Kv1.3 dependientes de voltaje. Se mostró que estos canales K+ del tipo Kv1.3 están involucrados en la regulación de la excitabilidad neuronal (Pongs O. Phisiol. Rev. 72: 69-88, 1992) , la regulación de la proliferación celular (Cahalan MD y Chandy KG. Cur. Opin. Biotech. 8 (6) : 749-756, 1997) así como la regulación de la muerte celular apoptótica (Szabo 1, Gulbin E, Apfel H, Zhan X, Barth P, Busch AE, Schlottmann K, Pongs O Lang F. J. Biol. Chem. 271: 20465-20469, 1999; Lang F, Szabo I, Lepple-Wienhues A, Siemen D, Gulbins E. News Phisiol. Sci. 14: 194-200, 1999) . Kv1.3 es además importante en la regulación de la proliferación y función de linfocitos (Cahalan MD y Chandy KG, Cur. Opin. Biotech. 8 (6) : 749-756, 1997) . Se clonaron otros dos miembros de la familia SGK, la SGK2 y la SGK3 (Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P. Biochem. J. 344: 189-197, 1999) . Además se mostró que las SGK forman una familia de quinasa de proteína serinatreonina, las cuales pueden regularse de modo transcripcional o post-transcripcional. Tal como la SGK1, también se activan la SGK2 y la SGK3, mediante, por ejemplo, insulina e IGF1 a través de la vía quinasa PI3. Sin embargo, hasta ahora no ha tenido lugar una caracterización completa de la familia de proteína SGK.

Entre tanto, la SGK1 también se conoce como diana para diversas aplicaciones terapéuticas y diagnósticas.

En la DE 197 08 173 pudo mostrarse, por ejemplo, que la hSGK1 posee un potencial diagnóstico significativo en muchas enfermedades que se ven influenciadas de modo pato-fisiológico por un cambio en el volumen de las células, como por ejemplo hipernatremia, hiponatremia, diabetes mellitus, insuficiencia renal, hipercatabolismo, encefalopatía hepática e infecciones microbianas y virales.

En la DE 199 17 990 se han descrito sustancias inhibidoras de la quinasa, como por ejemplo estaurosporina, queleritrina o quinasa inhibidora transdominante, las cuales pueden emplearse en la terapia de enfermedades dependientes del volumen celular.

Además, de la WO 2004/079003 A1 se conoce el uso de SGK1 como diana diagnóstica y terapéutica para coagulopatías, angiopatías, hipertonía pulmonar y aterosclerosis.

Por el contrario, el rol de la SGK1 en la aparición de tumores se discute en la literatura especializada de manera muy controvertida y contradictoria.

La invención tiene como objetivo proporcionar otros campos de aplicación terapéuticos y diagnósticos usando SGK1 como molécula objetivo (diana) .

También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diaestereómeros así como los hidratos y solvatos de los compuestos de las fórmulas Ia y Ib. Por solvatos de los compuestos se entienden adiciones de moléculas de disolventes inertes a los compuestos, las cuales se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoholatos.

Son objeto de la invención los compuestos de los enantiómeros de la fórmula Ia (configuración S) y de la fórmula Ib (configuración R) :

y y sus tautómeros, sales, estereoisómeros y los enantiómeros utilizables en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

El compuesto representado en las fórmulas la y Ib es ácido 2-etil-4-hidroxi-3-metil-benzoico-N'-[2- (3, 5-difluor-fenil) -2hidroxiacetil]-hidrazida. Estos compuestos se usan preferentemente como medicamentos. Particularmente, se prefiere emplear los compuestos representados por las fórmulas Ia y Ib para la profilaxis y/o el tratamiento de hepatitis viral. De manera sorprendente, pudo establecerse de manera precisa que los compuestos de las fórmulas Ia y Ib son inhibidores de SGK1. Además, pudo demostrarse que dichos compuestos son adecuados para la terapia de enfermedades virales y enfermedades carcinomatosas.

Respecto de otras propiedades y características, así como de la producción de representantes de esta clase de compuestos, se hace referencia a la WO 2007/093264 A1 de la solicitante, cuyo contenido de divulgación se incorpora completamente al contenido de la presente invención mediante referencia expresa.

Las enfermedades virales son seleccionadas preferentemente del grupo de coriomeningitis linfocítica, hepatitis viral, miocarditis viral, sida, herpes, papiloma y neumonía viral. En el contexto de la presente invención, por herpes y papiloma deben entenderse infecciones o enfermedades infecciosas que se ocasionan por el virus de herpes o de papiloma.

Los carcinomas se seleccionan, de manera preferente, del grupo de carcinoma de colon, carcinoma de mama, carcinoma de estómago y carcinoma de pulmones.

Además, los compuestos según las fórmulas Ia y Ib están presentes en forma de formulaciones farmacéuticas. Formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden adecuarse para la administración por una vía adecuada cualquiera, por ejemplo por vía oral, rectal, nasal, tópica, vaginal o parenteral. Formulaciones de este tipo pueden prepararse con ayuda de métodos conocidos en el campo farmacéutico juntando, por ejemplo, dichos compuestos con el o los materiales vehículos o excipientes.

Respecto de otras características y particularidades sobre las posibilidades de formulación farmacéuticas de los compuestos según la fórmula II también se hace referencia a la patente WO 2007/093264 A1.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención depende de una cantidad de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso de la persona o del animal, del estado patológico exacto, de la necesidad de tratamiento, así como del grado de severidad, de la naturaleza de la formulación y de la vía de administración y se ajusta en última instancia por parte del médico, o del veterinario, tratante. Sin embargo, una cantidad, efectiva para tratamiento, de un compuesto de la invención se encuentra en general en el rango de 0, 1 a 1000 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día, en el rango en particular de 0, 1 a 100 mg/kg de peso corporal por día, y de manera particularmente típica en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg de peso la cantidad real por día estaría habitualmente entre 70 y 700 mg, en cuyo caso esta cantidad puede darse como dosis única por día o, más usualmente, en una serie de dosis parciales (como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de tal modo que la dosis total diaria sea igual. Una cantidad efectiva de una sal o de un solvato, o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo, puede determinarse per se como fracción de la cantidad... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de las fórmulas Ia y Ib, principalmente para usar como medicamentos:

así como sus tautómeros, sales y los enantiómeros que pueden utilizarse en farmacia, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades virales caracterizados porque las enfermedades virales se seleccionan del grupo de coriomeningitis linfocítica, hepatitis viral, miocarditis viral, sida, herpes, papiloma y neumonía viral.

3. Compuestos según la reivindicación 1, para el tratamiento de carcinomas, caracterizados porque los carcinomas se seleccionan del grupo de carcinoma de colon, carcinoma de mama, carcinoma de estómago y carcinoma de pulmón.

4. Uso de compuestos según una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades virales y/o carcinomas.