Inhibidores de quinoxalina de la vía de señalización hedgehog.

(A) un compuesto de fórmula I:

donde

A es un carbociclo de

X es NR4C(O),

donde R4 es H o alquilo;

Y es N, CH o CR3;

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo o un heterociclo cada uno de los cuales estáopcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo, haloalquilo o alcoxi; ydicho cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con -(CH2)s-(Q)u-(CH2)t-Z donde Q es C(O),S(O), SO2, C(O)O, OC(O), NR4C(O), NR4C(S), NR4SO, NR4SO2, NR4C(O)NH, NR4C(S)NH, C(O)NR4 o C(S)NR4; y Z

es hidroxilo, amino, halógeno, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, haloalquilo, un carbociclo, un heterociclo, o uncarbociclo o heterociclo sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo, haloalquilo,hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialcoxi; y s y t son independientemente 0 a 5 y u es 0 o 1; donde alquilo significa ungrupo hidrocarburo alifático, ramificado o lineal, saturado o insaturado, que tiene hasta 12 átomos de carbono;

cicloalquilo significa un anillo mono-, bi- o tricíclico que tiene 3 a 14 átomos de carbono; arilo significa un grupoaromático carbocíclico, fusionado o no, que tiene hasta 14 átomos de carbono; heterociclo significa cualquier anillomono-, bi- o tricíclico, saturado o insaturado, aromático (heteroarilo) o no aromático que tiene una cantidad deátomos en el anillo de 5 a 14, donde los átomos son de carbono y al menos un heteroátomo (nitrógeno, azufre uoxígeno),R2 es halógeno, hidroxilo, alquilo, acilo o alcoxi cada uno opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino,nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo o alcoxi;

R3 es halógeno, hidroxilo, alquilo, acilo o alcoxi cada uno opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino,nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo o alcoxi;

m es 0-3;

n es 1;

y sus sales y solvatos

Inhibidores de quinoxalina de la vía de señalización hedgehog

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para el tratamiento y/o la profilaxis en un mamífero, en particular a compuestos de quinoxalina que inhiben la vía de señalización hedgehog (erizo) y son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y enfermedades mediadas por angiogénesis.

Antecedentes de la invención

La proteína hedgehog (Hh) (o proteína erizo) se identificó por primera vez en Drosophila melanogaster como un gen de polaridad de segmento involucrado en el desarrollo embrionario (Nusslein-Volhard et al., Roux. Arch. Dev Biol. 193:267-282 (1984) ) . Más tarde se identificó que tres ortólogos de hedgehog de Drosophila (Sonic, Desert e Indian) aparecen en todos los vertebrados, incluidos peces, aves y mamíferos. Desert hedgehog (DHh) se expresa principalmente en los testículos, tanto en el desarrollo embrionario del ratón como en el roedor y humano adultos; Indian hedgehog (IHh) está involucrada en el desarrollo óseo durante la embriogénesis y en la formación de hueso en el adulto; y Sonic hedgehog (SHh) se expresa en altos niveles en el notocordio y la placa del piso de embriones de vertebrados en desarrollo. Los ensayos de explantes in vitro así como la expresión ectópica de SHh en animales transgénicos demuestran que SHh desempeña un papel clave en la formación del tubo neuronal (Echelard et al., supra.; Ericson et al., Cell 81: 747-56 (1995) ; Marti et al., Nature 375: 322-5 (1995) ; Krauss et al., Cell 75, 1432-44 (1993) ; Riddle et al., Cell 75: 1401-16 (1993) ; Roelink et al, Cell 81:445-55 (1995) ; Hynes et al., Neuron 19: 15-26 (1997) ) . HH también juega un papel en el desarrollo de las extremidades (Krauss et al., 75 Cell: 1431-44 (1993) ; Laufer et al., Cell 79, 993-1003 (1994) ) , los somitas (Fan y Tessier-Lavigne, Cell 79, 1175-86 (1994) ; Johnson et al., 79 Cell : 1165-73 (1994) ) , los pulmones (Bellusci et al., Develop. 124: 53-63 (1997) y la piel (Oro et al., Science 276: 817-21 (1997) ) . Asimismo, IHh y DHh participan en el desarrollo del hueso, el intestino y las células germinales (Apelqvist et al., Curr. Biol. 7: 801-4 (1997) ; Bellusci et al., Dev. Suppl. 124: 53-63 (1997) ; Bitgood et al., Curr. Biol. 6: 298-304 (1996) ; Roberts et al., Development 121: 3163-74 (1995) ) .

La SHh humana se sintetiza como una proteína precursora de 45 kDa que luego de la escisión autocatalítica produce un fragmento N-terminal de 20 kDa que es responsable de la actividad de señalización hedgehog normal; y un fragmento C-terminal de 25 kDa que es responsable de la actividad de autoprocesamiento en la cual el fragmento N-terminal se conjuga con una porción de colesterol (Lee, J.J., et al. (1994) Science 266, 1528- 1536; Bumcrot, D.A., et al. (1995) , Mol. Cell Biol. 15, 2294-2303; Porter, J.A., et al. (1995) Nature 374, 363- 366) . El fragmento N-terminal consta de los residuos de aminoácidos 24-197 de la secuencia precursora de tamaño natural el cual permanece asociado a la membrana a través del colesterol en su extremo C-terminal (Porter, J.A., et al. (1996) Science 274, 255- 258; Porter, J.A., et al. (1995) Cell 86, 21-34) . La conjugación del colesterol es responsable por la localización en el tejido de la señal de hedgehog.

Se cree que en la superficie celular, la señal de Hh es transmitida por la proteína de 12 dominios transmembrana Patched (Ptc) (Hooper y Scott, Cell 59: 751-65 (1989) ; Nakano et al., Nature 341: 508-13 (1989) ) y el receptor del tipo acoplado a proteína G Smoothened (Smo) (Alcedo et al., Cell 86: 221-232 (1996) ; van den Heuvel e Ingham, Nature 382: 547-551 (1996) ) . La evidencia tanto genética como bioquímica respalda un modelo de receptor en el que Ptch y Smo son parte de un complejo receptor multicomponentes (Chen y Struhl, Cell 87: 553-63 (1996) ; Marigo et al., Nature 384: 176-9 (1996) ; Stone et al., Nature 384: 129-34 (1996) ) . Al unirse Hh a Ptch, el efecto inhibitorio normal de Ptch sobre Smo se mitiga, permitiendo que Smo transduzca la señal de Hh a través de la membrana plasmática. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual Ptch controla la actividad de Smo todavía no se ha dilucidado.

La cascada de señalización iniciada por Smo produce la activación de los factores de transcripción Gli que se translocan al núcleo donde controlan la transcripción de los genes diana. Se ha demostrado que Gli influye sobre la transcripción de los inhibidores de la vía de Hh como Ptc e Hip1 en un bucle de retroalimentación negativa que indica que es necesario el estricto control de la actividad de la vía de Hh para la adecuada diferenciación celular y la formación de órganos. La activación incontrolada de la vía de señalización de Hh se asocia con tumores malignos en particular de cerebro, piel y músculo así como con angiogénesis. Una explicación para esto es que se ha demostrado que la vía Hh regula la proliferación celular en los adultos mediante activación de los genes implicados en la progresión del ciclo celular como ciclina D que está involucrada en la transición G1-S. Asimismo, SHh bloquea la detención del ciclo celular mediada por p21, un inhibidor de las cinasas dependientes de ciclinas. La señalización HH está además implicada en el cáncer mediante la inducción de componentes en la vía EGFR (EGF, Her2) involucrada en la proliferación, así como componentes de las vías PDGF (PDGFα) y VEGF involucradas en angiogénesis. Se han identificado mutaciones de pérdida de la función en el gen Ptch en pacientes con el síndrome de nevo de células basales (BCNS) , una enfermedad hereditaria que se caracteriza por múltiples carcinomas basocelulares (BCC) . Las mutaciones disfuncionales en el gen Ptch también se asociaron a un gran porcentaje de

los tumores esporádicos de carcinoma basocelular (Chidambaram et al., Cancer Research 56: 4599-601 (1996) ; Gailani et al., Nature Genet. 14: 78-81 (1996) ; Hahn et al., Cell 85: 841-51 (1996) ; Johnson et al., Science 272: 166871 (1996) ; Unden et al., Cancer Res. 56: 4562-5; Wicking et al., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997) ) . Se cree que la pérdida de la función de Ptch causa una señalización incontrolada de Smo en el carcinoma basocelular. Análogamente, se han identificado mutaciones que activan a Smo en tumores esporádicos de BCC (Xie et al., Nature 391: 90-2 (1998) ) , lo que enfatiza el papel de Smo como la subunidad de señalización en el complejo receptor de SHh.

Se han investigado diversos inhibidores de la señalización hedgehog como ciclopamina, un alcaloide natural que se demostró que detiene el ciclo celular en G0-G1 e induce apoptosis en SCLC. Se cree que la ciclopamina inhibe a Smo uniéndose a su haz heptahelicoidal. Se ha comprobado que Forskolin inhibe la vía de Hh secuencia abajo de Smo activando la proteína cinasa A (PKA) que mantiene inactivos los factores de transcripción Gli. A pesar de los avances debidos a estos y otros compuestos, permanece la necesidad de inhibidores potentes de la vía de señalización hedgehog.

Brzozowsli Z describe en Acta Polaniae Pharmaceutical, vol. 53, no. 4, 1996, p. 269-276 "2-mercapto-N (azolil) bencenosulfonamidas III. Síntesis de algunos nuevos derivados de 2-mercapto-N- (5-amino-1, 2, 4-triazol-3il) bencenosulfonamida con posible actividad anticancerígena o anti-VIH". WO 03/88970 describe 2-fenil-indoles como moduladores de la vía de señalización hedgehog.

Resumen de la invención

En un aspecto de la presente invención se proporcionan nuevos inhibidores de hedgehog que tienen la fórmula general (I)

donde A es un carbociclo de

X es NR4C (O) donde R4 es H o alquilo; Y es N, CH o CR3; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo o un heterociclo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo, haloalquilo o alcoxi; y dicho cicloalquilo, arilo y heterociclo están además opcionalmente sustituidos con - (CH2) s- (Q) u- (CH2) t-Z donde Q es C (O) , S (O) , SO2, C (O) O, OC (O) , NR4C (O) , NR4C (S) , NR4SO, NR4SO2, NR4C (O) NH, NR4C (S) NH, C (O) NR4 o C (S) NR4; y Z es hidroxilo, amino, halógeno, alquilsulfonilo, alcoxi alcoxicarbonilo, haloalquilo, un carbociclo, un heterociclo o un carbociclo o heterociclo sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialcoxi; y s y t son independientemente 0 a 5 y u es 0 o 1; donde alquilo significa un... [Seguir leyendo]

1. (A) un compuesto de fórmula I:

donde A es un carbociclo de

X es NR4C (O) , donde R4 es H o alquilo;

Y es N, CH o CR3;

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo o un heterociclo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo, haloalquilo o alcoxi; y dicho cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con - (CH2) s- (Q) u- (CH2) t-Z donde Q es C (O) , S (O) , SO2, C (O) O, OC (O) , NR4C (O) , NR4C (S) , NR4SO, NR4SO2, NR4C (O) NH, NR4C (S) NH, C (O) NR4 o C (S) NR4; y Z es hidroxilo, amino, halógeno, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, haloalquilo, un carbociclo, un heterociclo, o un

carbociclo o heterociclo sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi o alcoxialcoxi; y s y t son independientemente 0 a 5 y u es 0 o 1; donde alquilo significa un grupo hidrocarburo alifático, ramificado o lineal, saturado o insaturado, que tiene hasta 12 átomos de carbono; cicloalquilo significa un anillo mono-, bi- o tricíclico que tiene 3 a 14 átomos de carbono; arilo significa un grupo aromático carbocíclico, fusionado o no, que tiene hasta 14 átomos de carbono; heterociclo significa cualquier anillo

mono-, bi- o tricíclico, saturado o insaturado, aromático (heteroarilo) o no aromático que tiene una cantidad de átomos en el anillo de 5 a 14, donde los átomos son de carbono y al menos un heteroátomo (nitrógeno, azufre u oxígeno) ,

R2 es halógeno, hidroxilo, alquilo, acilo o alcoxi cada uno opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, 25 nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo o alcoxi;

R3 es halógeno, hidroxilo, alquilo, acilo o alcoxi cada uno opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo o alcoxi;

m es 0-3;

n es 1;

y sus sales y solvatos. 35

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es Cl o Me.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde A es A2a

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 es H o Me.

5. El compuesto de la reivindicación 4, donde R4 es H.

45 6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 es Me o F.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 es Me y m es 1 o 2. 35

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 es F y m es 1 o 2.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde m es 0.

10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en la fórmula IIa -IIm;

donde W es O, S o NR7 donde R7 es H o alquilo; R6 es halógeno, amino, nitro, alquilo, acilo, alquilsulfonilo o alcoxi; y o es 0-3.

11. El compuesto de la reivindicación 10, donde R1 es el grupo de fórmula IIa. 20

12. El compuesto de la reivindicación 11, donde R6 es alcoxi y o es 1 o 2.

13. El compuesto de la reivindicación 11, donde R1 se se selecciona del grupo de las fórmulas IIa1 - IIa28:

14. El compuesto de la reivindicación 10, donde R1 es el grupo de fórmula IIb.

15. El compuesto de la reivindicación 14, donde R6 es alquilo o haloalquilo.

16. El compuesto de la reivindicación 14, donde R1 es el grupo de fórmula IIb1

17. El compuesto de la reivindicación 14, donde R3 es H, Me o F.

18. El compuesto de la reivindicación 14, donde R3 es H. 20

19. Una composición que contiene un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 para usar en el

tratamiento del cáncer en un mamífero. 25

21. La composición de la reivindicación 20, donde dicho cáncer es carcinoma basocelular, meduloblastoma,

adenocarcinoma pancreático, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de mama, rabdomiosarcoma, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de las vías biliares.

22. Una composición que contiene la cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 para usar en la inhibición de la angiogénesis en un mamífero.