INHIBIDORES DE PÉPTIDO DESFORMILASA.

La presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como inhibidores de la desformilasa de péptidos. Antecedentes de la invención El iniciador bacteriano de metionil-ARNt se modifica por la metionil-ARNt formiltransferasa (FMT) para producir formil-metionil-ARNt. La formil-metionina (f-Met) se incorpora a continuación en el extremo N-terminal de los polipéptidos recién sintetizados. La polipéptido desformilasa (PDF o Def) desformila los productos principales de la traducción para producir N-metionil-polipéptidos. La mayoría de las proteínas intracelulares son procesadas posteriormente por la metionina amino peptidasa (MAP) para producir el péptido maduro y la metionina libre, la cual se recicla. La PDF y la MAP son ambas esenciales para el crecimiento bacteriano y la PDF es necesaria para la actividad de MAP. Esta serie de reacciones se denomina el ciclo de la metionina (figura 1) Figura 1. El ciclo de la metionina Hasta la fecha, se han encontrado genes homólogos a la polipéptido desformilasa en bacterias, en vegetales que contienen cloroplastos, en ratones y en seres humanos. Las proteínas vegetales se codifican en el núcleo pero parece que son portadoras de una señal de localización para el cloroplasto. Esto es compatible con la observación de que el ARN de cloroplastos y los procesos de síntesis de proteínas son muy similares a los de las eubacterias. Hasta la fecha no se ha mostrado ninguna información sobre la expresión proteica de homólogos del gen PDF de mamíferos o del papel funcional de dichas proteínas (Meinnel T. 2000, Parasitology Today, 16(4), 165-168). La polipéptido desformilasa se encuentra en todas las eubacterias en las que está disponible una información muy amplia sobre la secuencia genómica. La diversidad de las secuencias entre los homólogos de PDF es alta, con sólo 20% de coincidencia entre secuencias relacionadas de forma lejana. Sin embargo, la conservación alrededor del sitio activo es muy alta, con varios residuos completamente conservados, que incluyen una cisteína y dos histidinas que son necesarias para coordinar el metal del sitio activo (Meinnel, T. et al., 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 749-761). La PDF se reconoce por ser una diana antibacteriana atractiva, ya que se ha demostrado que esta enzima es esencial para el crecimiento bacteriano in vitro (Mazel, D. et al., EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994), no está implicada en la síntesis proteica eucariótica (Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997), y se conserva universalmente en procariontes (Kozak, M. Microbiol. Rev., 47,1, -45, 1983). Por lo tanto, los inhibidores de la PDF pueden servir potencialmente como agentes antibacterianos de amplio espectro. WO99/39704A describe el uso de derivados de N-formil hidroxilamina como agentes antibacterianos. Compendio de la invención Polipéptido La presente invención se refiere a nuevas N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-arilamidas con actividad inhibidora de polipéptido desformilasa bacteriana representada por la Fórmula (I) siguiente, y su uso como inhibidores de PDF. Descripción detallada de la invención Met- Polipéptido F-Met- Polipéptido Los compuestos útiles en los métodos presentes se seleccionan de la Fórmula (1) siguiente o sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables: 2   en donde: Ar es un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de electrones-pi conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o condensados, incluyendo grupos aromáticos carbocíclicos, heterocíclicos y biarílicos, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos, donde dicho grupo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, azaindolilo, piridilo, indolilo, quinolinilo, pirazinilo, bencenotiofenilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, naftilo, oxazolilo, isotiazolilo, benzotiafenilo, furilo, piridazinilo, tienilo, benzofurilo, triazolilo, imidazolilo, y tiazolilo; de tal manera que Ar puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos hidrocarbonados opcionalmente sustituidos unidos entre sí por enlaces sencillos carbono-carbono, donde dicho grupo puede ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, de uno a nueve carbonos, halo, alcoxi de uno a nueve carbonos, hidroxi, amino, hidroxialquilo de uno a nueve carbonos, alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno son de uno a nueve carbonos independientemente, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, carboxi y alcoxicarbonilo. Tal y como se emplea en esta memoria, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado unido por enlaces sencillos de carbono-carbono. El grupo hidrocarbonado alquilo puede ser lineal o ramificado. Tal como se usa en la presente memoria, "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático con al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado, que contiene hasta dos sistemas anulares conjugados o condensados. El término "arilo" incluye grupos biarilo carbocíclicos, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos. Los compuestos preferidos útiles en la presente invención se eligen del grupo formado por: 3,4-Dicloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 3-Trifluorometil-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 2-Metoxi-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; N-[2-(N-Formil-N-hidroxi-amino)-etil]-tiofen-2-il-carboxamida; N-[2-(N-Formil-N-hidroxi-amino)-etil]-tiofen-3-il-carboxamida; N-[2-(N-Formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 3-Cloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-tiofen-2-il-carboxamida; 5-Cloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-tiofen-2-il-carboxamida; 3,5-Dicloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 3-Cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil-benzamida; 2-Cloro-5-trifluorometil-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 3-Fenoxi-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 2,6-Dicloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 6-Metoxi-2,3,5-tricloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 5-Fenoxi-2-cloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; Ácido 2-cloro-5-fenoxibenzoico; 2-Cloro-5-benciloxi-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 2-Cloro-5-metoxi-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 2-Cloro-5-hidroxi-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 6-Hidroxi-2,3,5-tricloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 3   5-Cloro-4-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]amido-bencimidazol; y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables. Compuestos más preferidos útiles en la presente invención se eligen del grupo formado por: 2,3-Dicloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 2,3,5-Tricloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 2,5-Dicloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 5-Bromo-2-cloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables. También se incluyen en la presente invención sales y complejos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales de hidrocloruro, hidrobromuro y trifluoroacetato. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos y diastereómeros se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos y métodos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que son meramente ilustrativos de los métodos por los que se pueden preparar los compuestos de la invención y no se pretende que limiten el alcance de la invención, según se define en las reivindicaciones anejas. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema 1. Esquema 1 a) (COCl)2, DMF, DCM; b) dimetil acetal de aminoacetaldehído, TEA, DCM 0°C; c) THF, HCl 6N; d) NH2OH·HCl, NaOAc, MeOH; e) NaCNBH3, HCl, MeOH, 0°C; f) HCO2C(O)CH3, piridina, 0°C. Loa ácidos arilcarboxílicos (1) se pueden adquirir o preparar por métodos conocidos en la literatura científica. La conversión de (1) en el cloruro de ácido y la aminación con el dimetil acetal de aminoacetaldehído proporciona la amida (2). La desprotección con HCl 6N en THF y el tratamiento del aldehído resultante (3) con hidroxilamina y acetato de sodio en MeOH proporciona la oxima (4). La reducción de la oxima para dar la hidroxilamina (5) se lleva a cabo con NaCNBH3 en MeOH en condiciones ácidas. Finalmente, la N-formil-N-hidroxilamina (I) se obtiene por tratamiento de la hidroxilamina en piridina con el anhídrido mezclado formado a partir de ácido fórmico y anhídrido acético. Lo anterior se entenderá mejor haciendo referencia a los... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula (I) o una de sus sales y complejos farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: en donde: Ar es un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de electrones-pi conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o condensados, incluyendo grupos aromáticos carbocíclicos, heterocíclicos y biarílicos, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos, donde dicho grupo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, azaindolilo, piridilo, indolilo, quinolinilo, pirazinilo, bencenotiofenilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, naftilo, oxazolilo, isotiazolilo, benzotiafenilo, furilo, piridazinilo, tienilo, benzofurilo, triazolilo, imidazolilo, y tiazolilo; de tal manera que Ar puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos hidrocarbonados opcionalmente sustituidos unidos entre sí por enlaces sencillos carbono-carbono, donde dicho grupo puede ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, de uno a nueve carbonos, halo, alcoxi de uno a nueve carbonos, hidroxi, amino, hidroxialquilo de uno a nueve carbonos, alcoxialquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno son de uno a nueve carbonos independientemente, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, carboxi y alcoxicarbonilo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 3,4-Dicloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 3-Trifluorometil-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida 2-Metoxi-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; N-[2-(N-Formil-N-hidroxi-amino)-etil]-tiofen-2-il-carboxamida; N-[2-(N-Formil-N-hidroxi-amino)-etil]-tiofen-3-il-carboxamida: N-[2-(N-Formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 3-Cloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-tiofen-2-il-carboxamida; 5-Cloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-tiofen-2-il-carboxamida; 3,5-Dicloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 3-Cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 2-Cloro-5-trifluorometil-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 3-Fenoxi-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 2,6-Dicloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 6-Metoxi-2,3,5-tricloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 5-fenoxi-2-cloro-N-(2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; Ácido 2-cloro-5-fenoxibenzoico; 2-Cloro-5-benciloxi-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 2-Cloro-5-metoxi-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 2-Cloro-5-hidroxi-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 6-Hidroxi-2,3,5-tricloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 5-Cloro-4-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-amido-bencimidazol 12   y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 2,3-Dicloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxiamino)-etil]-benzamida; 2,3,5-Tricloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 2,5-Dicloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; 5-Bromo-2-cloro-N-[2-(N-formil-N-hidroxi-amino)-etil]-benzamida; y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables. 4. Un compuesto o sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, para uso en terapia. 5. Un compuesto o sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de una infección bacteriana. 6. Un compuesto o sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 5, en donde la infección bacteriana es una infección de las vías respiratorias o TPP gram+. 7. Uso de un compuesto o sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección bacteriana. 8. Uso de un compuesto o sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 7, en donde la infección bacteriana es una infección de las vías respiratorias o TPP gram+. 13