Un compuesto de la fórmula (I):

en la que:

A es N o CH;

B es OH o NH2;

D es H,

OH, NH2 o SCH3; y

Z es OH o SQ, en el que Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo, estando cada uno ellos opcionalmente sustituidocon uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno, ungrupo amino, un grupo de ácido carboxílico, un grupo éster carboxilato de alquilo y un grupo alquiltio;o un tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una forma éster del mismo.

Inhibidores de nucleosido fosforilasas y nucleosidasas

5 Campo técnico

La presente invención se refiere, en general, a determinados análogos de nucleósidos, al uso de estos compuestos como fármacos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, a procesos para la preparación de los compuestos y al uso de los compuestos en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que es deseable inhibir la purina fosforribosiltransferasa, la purina nucleósido fosforilasa, la 5’-metiltioadenosin fosforilasa, la 5’-metiltioadenosin nucleosidasa y/o la nucleósido hidrolasa.

Antecedentes

[0002] Los documentos US 5.985.848, US 6.086.722 y US 6.228.847 describen análogos de nucleósidos que son inhibidores de purina nucleósido fosforilasa (PNP) y purina fosforribosiltransferasas (PPRT) . Los análogos son útiles en el tratamiento de infecciones parasitarias, tumores de células T, enfermedades autoinmunes y trastornos inflamatorios. Los análogos también son útiles para inmunosupresión en transplante de órganos.

El documento WO 2000/061783 describe un proceso para la preparación de determinados compuestos inhibidores de PNP. Esta solicitud reconoce los compuestos como inhibidores de PNP y aborda la necesidad de un método más simple de prepararlos. El documento WO 2002/018371 describe otros análogos de nucleósidos que son inhibidores de PNP y PPRT.

[0004] También se han identificado determinados análogos de nucleósidos como fuertes inhibidores de 5’-metiltioadenosin fosforilasa (MTAP) y 5’-metiltioadenosin nucleosidasa (MTAN) . Los documentos WO 2003/080620 y WO 2004/018496 tratan estos análogos.

La PNP cataliza la escisión fosforolítica de ribonucleótidos y desoxirribonucleótidos, por ejemplo los de guanina e hipoxantina, para proporcionar el correspondiente azúcar-1-fosfato y guanina, hipoxantina u otras bases de purina.

Los seres humanos que carecen de purina nucleósido fosforilasa (PNP) padecen una inmunodeficiencia específica de células T debido a una acumulación de dGTP que impide la proliferación de células T estimuladas. Los inhibidores contra PNP son por tanto inmunosupresores y son activos contra tumores de células T y trastornos proliferativos de células T.

Las nucleósido hidrolasas (NH) catalizan la hidrólisis de nucleósidos. Estas enzimas no se encuentran en mamíferos pero son necesarias para la recuperación de nucleósidos en algunos protozoarios. Algunos parásitos protozoarios usan nucleósido fosforilasas en lugar de o además de nucleósido hidrolasas para este fin. Cabe esperar que los inhibidores de nucleósido hidrolasas y fosforilasas interfieran con el metabolismo del parásito y puedan por lo tanto emplearse útilmente contra parásitos protozoarios.

La MTAP y MTAN actúan en la ruta de la biosíntesis de poliaminas, en la recuperación de purina en 45 mamíferos y en las rutas de percepción de quórum en bacterias. La MTAP cataliza la fosforílisis reversible de la 5’-metiltioadenosina (MTA) a adenina y 5-metiltio-!-D-ribosa-1-fosfato (MTR-1P) . La MTAN cataliza la hidrólisis reversible de MTA a adenina y 5-metiltio-!-D-ribosa y de S-adenosil-L-homocisteína (SAH) a adenina y S-ribosil-homocisteína (SRH) . La adenina formada se recicla posteriormente y se convierte en nucleótidos. Esencialmente, la única fuente de adenina libre en la célula humana es un resultado de la acción de estas enzimas. Posteriormente la MTR-1P se convierte en metionina por acciones enzimáticas sucesivas.

La MTA es un subproducto de la reacción que implica la transferencia del grupo aminopropilo desde la S-adenosilmetionina descarboxilada a la putresceína durante la formación de la espermidina. La reacción la cataliza la espermidina sintasa. La espermidina sintasa es muy sensible a la inhibición de productos por acumulación de MTA. 55 Por lo tanto, la inhibición de MTAP o de MTAN limita gravemente la biosíntesis de poliamina y la ruta de recuperación para la adenina en las células. Del mismo modo, la MTA es el subproducto de la síntesis bacteriana de lactonas de homoserina acilada a partir de proteínas transportadores de S-adenosilmetionina (SAM) y acil-acilo en las que la lactonización posterior produce la liberación de MTA y lactona de homoserina acilada. La lactona de homoserina acilada es una molécula de percepción de quórum bacteriana en bacterias que está implicada en la virulencia bacteriana contra tejidos humanos. Un estudio reciente ha identificado un segundo sistema de comunicación (autoinductor 2, Al-2) que es común tanto en bacterias Gram positivas como en Gram negativas y por tanto se ha propuesto como una “señal universal” que actúa en la comunicación célula a célula interespecies. De nuevo, la MTAN genera S-ribosil-homocisteína (SRH) que es la precursora de Al-2. La inhibición de MTAN o de MTAP en microbios impedirá la eliminación de MTA y someterá a la ruta para la inhibición del producto, disminuyendo así la producción de 65 la ruta de percepción de quórum y la disminución de la virulencia de infecciones microbianas. La inhibición de MTAN

en microbios impedirá la formación de SRH, disminuyendo la producción de la segunda ruta de percepción de quórum.

La insuficiencia de MTAP debido a deleción genética se ha descrito en muchos tumores. La pérdida de la función enzimática de MTAP en estas células se sabe que se debe a deleciones homocigotas en el cromosoma 9 de 5 los genes supresores de MTAP y p16/MTS1 estrechamente relacionados. Dado que la ausencia de p16/MTS1 es probablemente la responsable de los tumores, la falta de actividad de MTAP es una consecuencia de la deleción genética y causante del cáncer. Sin embargo, la ausencia de MTAP altera el metabolismo de purina en estas células de manera que pueden depender principalmente de la ruta de novo para su aporte de purinas. Esto hace a estas células inusualmente sensibles a inhibidores como metotrexato, alanosina y azaserina, que bloquean la ruta de novo.

Por lo tanto, una terapia de combinación de metotrexato, alanosina o azaserina con un inhibidor de MTAP tendrá propiedades antitumorales inusualmente eficaces.

Los inhibidores de MTAP serían también muy eficaces contra infecciones parasitarias, tales como la malaria, que infectan a glóbulos rojos (RBC, por las siglas Red Blood Cell en inglés) , dado que carecen de la ruta de novo para la biosíntesis de purina. Los parásitos protozoarios dependen por completo de las purinas producidas por la ruta de recuperación para su crecimiento y propagación. Po lo tanto, los inhibidores de MAP destruirán a estos parásitos sin tener ningún efecto negativo sobre los RBC hospedadores ya que los RBC son células definitivamente diferenciadas y no sintetizan purinas, producen poliaminas o se multiplican.

[0012] La parte imino glucídica de los compuestos descritos en las memorias descriptivas de las patente indicadas anteriormente posee el átomo de nitrógeno localizado entre C-1 y C-4 para formar compuestos 1, 4-didesoxi-1, 4-imino-D-ribitol. La localización de átomo de nitrógeno en el anillo ribitol puede ser crítica para la unión a enzimas. Además, la localización del enlace entre el resto glucídico y el análogo de base nucleósido puede ser crítica para la actividad inhibidora enzimática. Los compuestos descritos anteriormente poseen este enlace en el C-1 del anillo glucídico.

Los solicitantes también han desarrollado otros inhibidores de nucleósido fosforilasa y nucleosidasa, en los que la localización del átomo de nitrógeno en el anillo glucídico varía y, adicionalmente, en los que dos átomos de nitrógeno forman parte del anillo glucídico. También se han investigado modos alternativos para unir la parte glucídica y el análogo base, dando como resultado una clase de inhibidores en las que el resto glucídico se une al análogo de base nucleósido mediante un puente metileno. En el documento WO 2004/018496 se describen estos otros inhibidores.

Sin embargo, aún permanece una necesidad continua de nuevos inhibidores de PNP, PPRT, MTAP, MTAN, y NH. En particular, los solicitantes han descubierto ahora que, unidos a etileno, los análogos de los compuestos unidos a metileno mencionados anteriormente son sorprendentemente fuertes inhibidores de PNP. Se espera que la misma clase de compuestos sean inhibidores de PPRT, MTAP, MTAN y NH.

Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que sean inhibidores de PNP, 40 PPRT, MTAP, MTAN y/o NH, o al... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en la que:

A es N o CH; B es OH o NH2;

D es H, OH, NH2 o SCH3; y Z es OH o SQ, en el que Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo, estando cada uno ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo de ácido carboxílico, un grupo éster carboxilato de alquilo y un grupo alquiltio;

o un tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una forma éster del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es CH.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es N. 20

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que B es OH.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que B es NH2.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que D es H.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que A es CH y D es H.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que D es NH2, OH o SCH3. 30

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es OH.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Z es SQ. 35 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es OH, A es CH, B es OH y D es H o NH2.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es SQ, A es CH, B es NH2 y D es H.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo: 40 (i) (3S, 4S) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina; (ii) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (metiltiometil) -pirrolidina; (iii) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (etiltiometil) -pirrolidina; (iv) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (2-fluoroetiltiometil) -pirrolidina; 45 (v) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (2-hidroxiethy) tiometil) -pirrolidina; (vi) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (propiltiometil) -pirrolidina; (vii) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (isopropiltiometil) -pirrolidina; (viii) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (butiltiometil) -pirrolidina; (ix) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (ciclohexililtiometil) -pirrolidina; 50 (x) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (ciclohexilmetiltiometil) -pirrolidina; (xi) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (ciclopentiltiometil) -pirrolidina; (xii) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (feniltiometil) -pirrolidina; (xiii) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (4-fluorofeniltiometil) -pirrolidina; (xiv) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (4-clorofeniltiometil) -pirrolidina;

(xv) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (3-clorofeniltiometil) -pirrolidina;

(xvi) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (4-metilfeniltiometil) -pirrolidina;

(xvii) (3S, 4 R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (3-metilfeniltiometil) -pirrolidina;

(xviii) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (benciltiometil) -pirrolidina; 5 (xix) (3S, 4S) -1-[ (9-desazaguanin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina;

(xx) (3S, 4R) -1-[ (9-desazaguanin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (metiltiometil) -pirrolidina;

(xxi) (3S, 4S) -1-[ (9-desazahipoxantin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina;

(xxii) (3S, 4R) -1-[ (9-desazahipoxantin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (metiltiometil) -pirrolidina;

(xxiii) (3S, 4S) -1-[ (9-desazaxantin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina; 10 (xxiv) (3S, 4S) -1-[ (9-desazaxantin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (metiltiometil) -pirrolidina;

(xxv) (3S, 4S) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina;

(xxvi) (3S, 4S) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4-metilpirrolidina;

(xxvii) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (benciltiometil) -pirrolidina;

(xxviii) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (metiltiometil) -pirrolidina; 15 (xxix) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (etiltiometil) -pirrolidina;

(xxx) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (propiltiometil) -pirrolidina;

(xxxi) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (isopropiltiometil) -pirrolidina;

(xxxii) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (butiltiometil) -pirrolidina;

(xxxiii) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (feniltiometil) -pirrolidina; 20 (xxxiv) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (4-fluorofeniltiometil) -pirrolidina;

(xxxv) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (4-clorofeniltiometil) -pirrolidina;

(xxxvi) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (3-clorofeniltiometil) -pirrolidina;

(xxxvii) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (4-metilfeniltiometil) -pirrolidina;

(xxxviii) (3S, 4R) -1-[ (8-aza-9-desazaadenin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (3-metilfeniltiometil) -pirrolidina; 25 (xxxix) (3S, 4S) -1-[ (8-aza-9-desazaguanin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina;

(xl) (3S, 4S) -1-[ (8-aza-9-desazaguanin-9-il) etil]-3-hidroxi-4-metil-pirrolidina;

(xli) (3S, 4S) -1-[ (8-aza-9-desazaguanin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (metiltiometil) -pirrolidina;

(xlii) (3S, 4S) -1-[ (8-aza-9-desazahipoxantin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina;

(xliii) (3S, 4S) -1-[ (8-aza-9-desazahipoxantin-9-il) etil]-3-hidroxi-4-metil-pirrolidina; 30 (xliv) (3S, 4S) -1-[ (8-aza-9-desazahipoxantin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (metiltiometil) -pirrolidina;

(xlv) (3S, 4S) -1-[ (8-aza-9-desazaxantin-9-il) etil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina; y (xlvi) (3S, 4S) -1-