Un compuesto seleccionado entre **Fórmulas**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores basados en pirrolopiridina de dipeptidil peptidasa IV y procedimientos.

Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores basados en pirrolopiridina de dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) y a tales compuestos para su uso en el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos solos, o en combinación con otro tipo de agente terapéutico.

Antecedentes de la invención

Dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) es una serina aminodipeptidasa no clásica unida a membrana que se localiza en una diversidad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en linfocitos T en circulación (en los que la enzima se conoce como CD-26) . Es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1 (7-36) , glucagón) in vivo y ha mostrado actividad proteolítica contra una diversidad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.

GLP-1 (7-36) es un péptido de 30 aminoácidos derivado por procesamiento postraduccional de proglucagón en el intestino delgado. GLP-1 (7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de secreción de insulina, inhibición de secreción de glucagón, la promoción de la saciedad y la ralentización del vaciado gástrico. Basándose en su perfil fisiológico, se espera que las acciones de GLP-1 (7-36) sean beneficiosas en la prevención y tratamiento de diabetes de tipo II y potencialmente obesidad. Para apoyar esta reivindicación, la administración exógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos ha demostrado eficacia en esta población de pacientes. Desafortunadamente GLP-1 (7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha mostrado que tiene una semivida in vivo corta (t1/2≈1, 5 min) . Basándose en un estudio de ratones DPP-4 KO criados genéticamente y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores de DPP-4 selectivos, se ha mostrado que DPP-4 es la enzima de degradación primaria de GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) se degrada por DPP-4 de forma eficaz a GLP-1 (9-36) , que se ha especulado que actúa como un antagonista fisiológico de GLP-1 (7-36) . Por lo tanto, la inhibición de DPP-4 in vivo debería potenciar los niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1 (9-36) y actuar de este modo para aliviar la afección diabética. El documento WO 2005/025504 desvela derivados de 6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-b] piridina útiles para tratar diabetes.

Descripción de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos seleccionados entre:

Las definiciones anteriores incluyen todas las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención poseen actividad como inhibidores de DPP-4 in vivo y son útiles en el tratamiento de diabetes y las complicaciones micro y macrovasculares de diabetes tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación de heridas. Tales enfermedades y malestares también se denominan en ocasiones “complicaciones diabéticas”.

La presente invención proporciona compuestos de la invención, y composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una 5 cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, solo o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Se proporciona además un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento o retardo de la progresión o aparición de diabetes, especialmente diabetes de tipo II, incluyendo complicaciones de diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación de heridas retardada, y enfermedades relacionadas tales como resistencia a insulina (homeostasis de la glucosa alterada) , hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hiperlipidemias, incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X, dislipidemia, aterosclerosis e hipertensión, y para aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad.

Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más agentes distintos activos en las áreas terapéuticas descritas en el presente 15 documento.

Además, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas como se han definido anteriormente y en lo sucesivo en el presente documento, en las que una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula I y al menos otro tipo de agente terapéutico, tal como un agente antidiabético y/o un agente hipolipidémico, se administra a un paciente humano que necesite tratamiento.

En general, los compuestos de la invención se emplearán en una relación en peso con el agente antidiabético o agente terapéutico de otro tipo (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo de aproximadamente 0, 01:1 a aproximadamente 500:1, preferentemente de aproximadamente 0, 1:1 a aproximadamente 100:1, más preferentemente de aproximadamente 0, 2:1 a aproximadamente 10:1.

Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan nuevos intermedios racémicos u homoquirales que tienen las estructuras:

y

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la invención pueden prepararse como se muestra más adelante en los siguientes esquemas de reacción y descripciones de los mismos, así como usando procedimientos bibliográficos publicados pertinentes que pueden usarse por un experto en la materia. Se presentan reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones a continuación en el presente documento y en los Ejemplos funcionales.

El Esquema 1 proporciona una ruta general para preparar aminometil dihidropirrolo[3, 4-b]piridin-5-onas de fórmula (10) . Una clorocetona de fórmula (1) , obtenida a partir de fuentes comerciales, puede hacerse reaccionar con un 10 aldehído (2) para formar el éster conjugado (3) que después de reaccionar con exanamina (4) puede producir una dihidropiridina de fórmula (5) . Las enaminas de fórmula (4) pueden obtenerse de fuentes comerciales o pueden prepararse por reacción del acetoacetato correspondiente con amoniaco. La oxidación de dihidropiridina (5) para dar piridina (6) puede realizarse con MnO2, HNO3 u otros procedimientos conocidos en la técnica. La reacción de clorometilpiridina (6) con anilina o amina A-NH2 de la fórmula (7) (en la que A es como se ha definido con respecto a la 15 fórmula I) en condiciones de calentamiento térmico o por microondas puede proporcionar la dihidropirrolo[3, 4-b]piridin-5-ona (8) . La transformación de éster (8) en alcohol primario (9) puede realizarse usando cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando R2 = Me, el éster (8) puede reducirse con un agente de reducción de hidruro adecuado, tal como LiBH4. Cuando R2 = PhCH2, el éster (8) puede hidrogenolizarse en primer lugar para dar un ácido, convertirse en un éster activado, tal como un anhídrido mixto y después reducirse con un agente reductor, tal como NaBH4. Después, el alcohol resultante (9) puede convertirse en un cloruro o mesilato usando reactivos, tales como CH3SO2Cl o SOCl2. Después, las aminas primarias deseadas (10) pueden obtenerse por reacción del cloruro o mesilato precursor con NH3/MeOH en condiciones de calentamiento término o microondas.

El esquema 2 describe una ruta para preparar dihidropirrolo[3, 4-b]piridin-7-onas de fórmula (18) .

Un acriloéster de fórmula (11) puede condensarse con una amina o anilina de fórmula (7) y un dialquiloxalato del tipo que se muestra en la fórmula (12) para proporcionar un carboxilato de dioxopirrolidina (13) . La reacción de (13) con el aldehído (2) en presencia de un ácido puede producir una cetona conjugada de fórmula (14) . La dihidropiridina (15) puede obtenerse por condensación de (14) con enamina (4) . La oxidación de dihidropiridina (15) para dar piridina (16) puede realizarse con MnO2, HNO3 u otros procedimientos conocidos en la técnica. La conversión del éster (16) en la amina primaria (18) puede realizarse siguiendo la secuencia similar a la que se describe en el Esquema 1.

Un procedimiento alternativo de preparación de dihidropirrolo[3, 4-b]piridin-7-onas de fórmula (18) se describe en el 10 Esquema 3.

La amina primaria (25) puede prepararse a partir del acriloéster (11) , dialquiloxalato (12) y amina P1-NH2 (19) siguiendo una secuencia análoga a la que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en forma racémica u homoquiral como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un intermedio racémico u homoquiral seleccionado entre: 8. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico y un agente reductor de lípidos.

9. La combinación farmacéutica como se define en la reivindicación 8 en la que el agente terapéutico es un agente antidiabético.

10. La combinación como se define en la reivindicación 9, en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de

PPAR gamma, un agonista dual de PPAR alfa/gamma, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SGLT2, un sensibilizador de insulina, un péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1) , insulina y una meglitinida.

11. La combinación como se define en la reivindicación 8, en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, isaglitazona, repaglinida y nateglinida.

12. La combinación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en la que el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 está presente en una relación en peso respecto agente antidiabético en el intervalo de 0, 01 a 300:1.

13. La combinación como se define en la reivindicación 8, en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina) , un compuesto beta de receptor de tiroides, un agonista de PPAR y un agente anorexigénico.

14. La combinación como se define en la reivindicación 13, en la que el agente antiobesidad es al menos un agente

seleccionado del grupo que consiste en orlistat, sibutramina, topiramato, axoquina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.

15. La combinación como se define en la reivindicación 8, en la que el agente reductor de lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de MTP, proteína de transferencia de colesterol éster, un

inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor de escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un regulador positivo de la actividad del receptor de LDL, un agonista de PPAR, un inhibidor de lipoxigenasa y un inhibidor de ACAT.

16. La combinación como se define en la reivindicación 15, en la que el agente reductor de lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrocilo, clofibrato y avasimibe.

17. La combinación como se define en la reivindicación 15 o reivindicación 16, en la que el compuesto de las reivindicaciones 1 a 4 está presente en una relación en peso respecto al agente reductor de lípidos en el intervalo de 0, 01 a 100:1.

18. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

19. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o retardo de la progresión o aparición de diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización de heridas, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, niveles elevados en sangre de ácidos grasos libres o glicerol, dislipidemia, hiperlipidemias, obesidad, hipertrigliceridemia, aterosclerosis o hipertensión.

20. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 en combinación, simultánea o secuencialmente, con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico, un agente para inhibir el rechazo de aloinjertos en trasplante y un agente reductor de lípidos.