INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE P38 CINASA USANDO UREAS HETEROCÍCLICAS SUSTITUIDAS.

Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas Campo de la Invención Esta invención se refiere al uso de un grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas y enfermedades mediadas por enzimas proteolíticas, y a composiciones farmacéuticas para uso en tal terapia. Antecedentes de la Invención Dos clases de moléculas efectoras que son críticas para la progresión de la artritis reumatoide son las citocinas proinflamatorias y las proteasas que degradan tejidos. Recientemente, se ha descrito una familia de cinasas que es instrumental controlando la transcripción y traducción de los genes estructurales que codifican estas moléculas efectoras. La familia de las proteína cinasas activadas por mitógenos (MAP) está constituida por una serie de serina/treonina cinasas dirigidas por prolina estructuralmente relacionadas que son activadas por factores de crecimiento (tales como EGF) y ésteres de forbol (ERK), o por IL-1, TNF o estrés (p38, JNK). Las MAP cinasas son responsables de la activación de una gran diversidad de factores de transcripción y proteínas implicados en el control transcripcional de la producción de citocinas. Un par de nuevas proteína cinasas implicadas en la regulación de la síntesis de citocinas ha sido descrito recientemente por un grupo de SmithKline Beecham (Lee et al., Nature 1994, 372, 739). Estas enzimas se aislaron basándose en su afinidad para unirse a una clase de compuestos, denominados CSAIDs (fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas) por SKB. Se ha demostrado que los CSAIDs, piridinilimidazoles bicíclicos, tienen actividad inhibidora de citocinas tanto in vitro como in vivo. Las enzimas aisladas, CSBP-1 y -2 (proteína de unión de CSAID 1 y 2), han sido clonadas y expresadas. Se ha dado a conocer también un homólogo murino para CSBP-2, p38 (Han et al. Science 1994, 265, 808). Estudios iniciales sugirieron que los CSAIDs funcionan interfiriendo con los sucesos de traducción de ARNm durante la biosíntesis de las citocinas. Se ha demostrado que la inhibición de p38 inhibe tanto la producción de citocinas (v.g., TNF, IL-1, IL-6, IL-8) como la producción de enzimas proteolíticas (v.g., MMP-1, MMP-3) in vitro y/o in vivo. Estudios clínicos han relacionado la producción y/o señalización de TNF con un número de enfermedades que incluyen artritis reumatoide (Maini, J. Royal Coll. Physicians, Londres 1996, 30, 344). Adicionalmente, los niveles excesivos de TNF han sido implicados en una gran variedad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras, incluyendo fiebre reumática aguda (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea (Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), osteoporosis postmenopáusica (Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), septicemia (Blackwell et al. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110), septicemia por bacterias gramnegativas (Debets et al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), choque séptico (Tracey et al. Nature 1987, 330, 362; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397), choque endotóxico (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1991, 88, 10535), síndrome de choque tóxico (Saha et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), enfermedades inflamatorias del intestino (Stokkers et al. J. Inflamm. 1995-6, 47, 97), incluyendo la enfermedad de Crohn (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Supl. 2), 107; van Dullemen et al. Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis ulcerosa (Masuda et al. J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), reacciones de Jarisch-Herxheimer (Fekade et al. New England J. Med. 1996, 335, 311), asma (Amrani et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), síndrome disneico del adulto (Roten et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), enfermedades fibrósicas pulmonares agudas (Pan et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91), sarcoidosis pulmonar (Ishioka et al. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), enfermedades alérgicas respiratorias (Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicosis (Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), pneumoconiosis de los mineros del carbón (Born et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), lesión alveolar (Horinouchi et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), insuficiencia hepática (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), enfermedad hepática durante inflamación aguda (Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), hepatitis alcohólica grave (Bird et al. Ann. Intern. Med. 1990, 111, 917), malaria (Grau et al. Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today 1996, 12, 290), incluyendo malaria por Plasmodium falciparum (Perlmann et al. Infect. Immunit. 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM; Stephens et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881), insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al. Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356), lesión tras enfermedad cardiaca (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), aterosclerosis (Parums et al. J. Pathol. 1996, 179, A46), enfermedad de Alzheimer (Fagarasan et al. Brain Res. 1996, 723, 241; Aisen et al. Gerontology 1997, 43, 143), encefalitis aguda (Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457), lesión cerebral (Cannon et al. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32), esclerosis múltiple (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al. J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115), incluyendo desmielinización y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243), cáncer avanzado (MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), enfermedades malignas linfoides (Levy et al. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), pancreatitis (Exley et al. Gut 1992, 2   33, 1126), incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis aguda (McKay et al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919), curación alterada de heridas en inflamación, infección y cáncer (Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), síndromes mielodisplásicos (Raza et al. Int. J. Hematol. 1996, 63, 265), lupus eritematoso sistémico (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrosis biliar (Miller et al. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), necrosis intestinal (Sun et al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), psoriasis (Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4), lesión por radiación (Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705), y toxicidad tras administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3 (Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633). Los niveles de TNF han sido relacionados también con las reacciones de rechazo inverso (Piguet et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409), incluyendo lesión de reperfusión por isquemia (Colletti et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjertos, incluyendo los de riñón (Maury et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), hígado (Imagawa et al. Transplantation 1990, 50, 219), corazón (Bolling et al. Transplantation 1992, 53, 283), y piel (Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rechazo de aloinjertos de pulmón (Grossman et al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153), incluyendo rechazo crónico de aloinjertos de pulmón (bronquitis obliterante; LoCicero et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), así como complicaciones debidas a sustitución total de la cadera (Cirino et al. Life Sci. 1996, 59, 86). TNF ha sido relacionado también con enfermedades infecciosas (revisión: Beutler et al. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219), incluyendo tuberculosis (Rook et al. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 204), infección por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera péptica (Beales et al. Gastroenterology 1997, 112, 136), enfermedad de Chaga resultante de la infección por Trypanosoma cruzi (Chandrasekar et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos de la toxina similar a Shiga que resulta de la infección por E. coli (Harel et al. J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), los efectos de la enterotoxina A que resulta de la infección por Staphylococcus (Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663), infección meningocócica (Waage et al. Lancet 1987, 355; Ossege et al. J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), e infecciones por Borrelia burgdorferi (Brandt et al. Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin et al. Infect. Immunol. 1989, 57, 2872), citomegalovirus (CMV; Geist et al. Am. J. Respir. Cell Mol.... [Seguir leyendo]

que está no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución, y en el que n = 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R 5 , -C(O)NR 5 R 5 , -C(O)R 5 , -NO2, -OR 5 , -SR 5 , -NR 5 R 5 , -NR 5 C(O)OR 5 , -NR 5 C(O)R 5 , alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-10, alcoxi de C1- 10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, alquilarilo de C7-C24, heteroarilo de C3-C13, alquilheteroarilo de C4-C23, y alquilo de C1-C10 sustituido, alquenilo de C2-10 sustituido, alcoxi de C1-10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido y -Y-Ar; en el que si X es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R 5 , -C(O)R 5 , -C(O)NR 5 R 5 , -OR 5 , -SR 5 , -NR 5 R 5 , NO2, - NR 5 C(O)R 5 , -NR 5 C(O)OR 5 y halógeno hasta perhalosustitución; en los que R 5 y R 5 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3- C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, alquenilo de C2-10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 y heteroarilo de C3-C13 hasta perhalosustituido, en los que Y es -O-, o -S-, y   Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que tiene 0-4 miembros del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está no sustituida o sustituida con halógeno hasta perhalo y está opcionalmente sustituida con Zn1, en la que n1 es 0 a 3, y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R 5 , - C(O)R 5 , =O, -SO2R 5 , -SO2NR 5 R 5 , -C(O)NR 5 R 5 , -C(O)R 5 , -NO2, -OR 5 , -SR 5 , -NR 5 R 5 , -NR 5 C(O)OR 5 , -NR 5 C(O)R 5 , alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo C4-C23, alquilo de C1-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilarilo de C7-C24 sustituido y alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido; en la que si Z es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, -CO2R 5 , -C(O)NR 5 R 5 , =O, -OR 5 , - SR 5 , -NO2, -NR 5 R 5 , -NR 5 C(O)R 5 , -NR 5 C(O)OR 5 , alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, heteroarilo de C3-C10, arilo de C6-C14, alquilheteroarilo de C4-C24 y alquilarilo de C7-C24, y A es en la que R 1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C3-C10, cicloalquilo de C3-C10, heteroarilo de C1-C13, arilo de C6-C14, alquilarilo de C7-24, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, heteroarilo de C1-C13 hasta perhalosustituido, arilo de C6-14 hasta perhalosustituido, y alquilarilo de C7-24 hasta perhalosustituido;   R 2 se selecciona del grupo que consiste en H, -C(O)R 4 , -CO2R 4 , -C(O)NR 3 R 3 , alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3- C10, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 sustituido, cicloalquilo de C3-C10 sustituido, alquilarilo de C7-C24 sustituido y alquilheteroarilo de C4-C23 sustituido, cuando R 2 es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en-CN, - CO2R 4 , -C(O)-NR 3 R 3 , -NO2, -OR 4 , -SR 4 , y halógeno hasta perhalosustitución, en la que R 3 y R 3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OR 4 , -SR 4 , -NR 4 R 4 , -C(O)R 4 , - CO2R 4 , -C(O)NR 4 R 4 , alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7- C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 hasta perhalosustituido y heteroarilo de C3-C13 hasta perhalosustituido; y en la que R 4 y R 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-C14, heteroarilo de C3-C13, alquilarilo de C7-C24, alquilheteroarilo de C4-C23, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, cicloalquilo de C3-C10 hasta perhalosustituido, arilo de C6-C14 hasta perhalosustituido y heteroarilo de C3-C13 hasta perhalosustituido, y R c es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C10, alquilo de C1-C10 hasta perhalosustituido, o se combina con R 1 y los átomos de carbono anulares a los que están unidos R 1 y R c para formar un anillo cicloalquílico, arílico o heteroarílico de 5 ó 6 miembros con 0-2 miembros seleccionados de O, N y S, y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por p38 distinta de cáncer, en la que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o inmunomoduladora. 2. El uso según la reivindicación 1, en el que B es en la que Y se selecciona del grupo que consiste en -O- o -S-. Q es fenilo o 3-piridinilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución; Q 1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 5 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo que consiste en N, O y S, no sustituida o sustituida con halógeno hasta perhalosustitución, y X, Z, n y n1 son como se definen en la reivindicación 1, y s = 0 o 1. 3. El uso según la reivindicación 2, en el que Q es fenilo o 3-piridinilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución, Q 1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta perhalosustitución, o -Y-Q 1 es ftalimidinilo no sustituido o sustituido con halógeno hasta perhalosustitución, y Z y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -R 6 , -OR 6 y -NHR 7 , en los que R 6 es hidrógeno, alquilo de C1-C10 o cicloalquilo de C3-C10, y R 7 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C3-C10, cicloalquilo de C3-C6 y arilo de C6-C10, en los que R 6 y R 7 pueden estar sustituidos con halógeno o hasta perhalosustitución. 4. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de la fórmula en la que R 1 y R 2 y B son como se definen en la reivindicación 1. 5. El uso según la reivindicación 4, en el que B es 2,3-diclorofenilo o de la fórmula 51   en la que Q es fenilo, Q 1 es fenilo o piridinilo, Y es -O-, o-S-, X es CF3, y Z es -OH, -Cl o NHC(O)-CpH2p+1, en el que p = 2-4, s = 0 ó 1, n = 0 y n1 = 0 ó 1. 6. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N-(4-(2,3-diclorofenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-piridinil)metilfenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(3-terc-Butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-piridinil)metilfenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-hidroxifenil)-tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-etilaminocarbonilfenil)-oxifenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-isobutilaminocarbonil-fenil)-tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(3-(4-piridinil)tiofenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-piridinil)tio-3-(trifluorometil)-fenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-piridinil)oxifenil)urea; N-(1-Metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(4-((4-piridinil)metiltio)-fenil)urea; N-(1-(2,2,2-Trifluoroetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-(2-Hidroxietil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-Etoxicarbonilmetil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-(2-Cianoetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(2,3-diclorofenil)urea; N-(1-(3-Hidroxifenil)metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(2,3-diclorofenil)-urea; N-(1-Ciclohexil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-piridinil)metil-fenil)urea; N-(1-metil-3-fenil-5-pirazolil)-N-(3-(4-(2-metilcarbamoil)piridil)-tiofenil)urea; N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-piridil)tiofenil)urea; N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(3-(4-piridil)tiofenil)urea; N-(1-metil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(3-trifluorometil-4-(4-piridiltio)fenil)urea; N-(3-terc-butil-5-piralil)-N-(3-(4-piridil)oxifenil)urea; y N-(3-terc-butil-5-pirazolil)-N-(4-(4-piridil)oxifenil)urea. y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 7. El uso según la reivindicación 4, en el que R 1 es t-butilo. 52 8. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I presenta actividad de p38 (IC50) mejor que 10 m, según se determina mediante un ensayo de cinasa in vitro. 9. El uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad está mediada por una citosina o proteasa regulada por p38. 10. El uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad del compuesto de fórmula I es efectiva para inhibir p38. 11. El uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad del compuesto de fórmula I es efectiva para inhibir la producción de una citosina o proteasa que media una enfermedad. 12. El uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad está mediada por TNF , MMP-1, MMP-3, IL-1, IL-6 o IL-8. 13. El uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. 14. El uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad es una enfermedad inmunomoduladora. 15. El uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad es artritis reumatoide, osteoporosis, osteoartritis, asma, choque séptico, enfermedad intestinal inflamatoria, o el resultado de reacciones de rechazo inverso. 16. Un compuesto de una de las fórmulas d) en la que R 2 es -CH2-CF3, -C2H4-OH, -CH2-(3-HOC6H4), -CH2C(O)NH3, -CH2C(O)OC2H5, -C2H4CN, o o e)   y sus sales farmacéuticamente aceptables. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo fisiológicamente aceptable. 53