Compuestos de la fórmula general (I)

caracterizados porque Ra significa un grupo fenilo o 1-feniletilo,

en los que el núcleo fenilo está sustituido en cada caso con los radicales R1 a R3, en donde

R1 y R2 , iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, NO2, NH2 y OH,

o

un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-4, alquil C1-4-O-, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, fenilo, fenil-O-, fenil-alquil C1-3-, fenil-alquil C1-3-O-, heteroarilo, heteroaril-O-, heteroarilalquil C1-3- y heteroaril-alquil C1-3-O, en donde los grupos fenilo precedentemente mencionados están mono- o di-sustituidos con radicales R5 ,

y

R3 significa hidrógeno, o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br y CH3,

Rb significa hidrógeno, o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquil C3-6- y cicloalquil C3-6-alquilo C1-3,

Rc significa hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C16, cicloalquil C3-6-, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, alquil C1-6-CO-, cicloalquil C3-6-CO-, cicloalquil C3-6-alquil C1-3-CO-, alquil C1-6-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, cicloalquil C3-6-alquil C1-3-SO2-, fenil-CO- y fenil-SO2-,

Rd significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, OH, alquilo C1-4, alquil C1-4-O-, alquil C1-2-Osustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-4-O-, tetrahidrofuran-3-il-O-, tetrahidropiran-3-il-O-, tetrahidropiran-4-il-O-, tetrahidrofuranil-alquil C1-4-O- y tetrahidropiranil-alquil C1-4-O-,

o R4-alquil C1-4-, en donde el enlace de los radicales R4 puede tener lugar a través de cualquier átomo de C del radical alquilo, o R4-alquil C2-4-O-, en donde el radical R4 está separado del átomo de oxígeno por al menos 2 átomos de C, o

un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidin-2-il-alquil C1-4-O-, pirrolidin-3-il-alquil C1-4-O-, piperidin-2-il-alquil C1-4-O-, piperidin-3-il-alquil C1-4-O-, piperidin-4-il-alquil C1-4-O-, azepan-2-il-alquil C1-4-O-, azepan-3-il-alquil C1-4-O-, azepan-4-il-alquil C1-4-O-, morfolin-2-il-alquil C1-4-O-, morfolin-3-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -pirrolidin-2-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C13) -pirrolidin-3-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -piperidin-2-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -piperidin-3-il-alquil

C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -piperidin-4-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -azepan-2-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) azepan-3-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -azepan-4-il-alquil C1-4-O-, 4- (alquil C1-3) -morfolin-2-il-alquil C1-4-O- y 4- (alquil C1-3) -morfolin-3-il-alquil C1-4-O-, en donde R4 significa un radical, igual o diferente, seleccionado del grupo compuesto por

OH, alquil C1-3-O-, cicloalquil C3-6-O-, NH2, alquil C1-3-NH-, (alquil C1-3) 2N-, (2-metoxietil) 2N-, pirrolidin-1-il-, piperidin-1-il-, azepan-1-il-, morfolin-4-il-, 1, 4-oxazepan-4-il-, 2-oxa-5-azabicclo[

Heterociclos espirocíclicos, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación

Objeto de la presente invención son heterociclos espirocíclicos de la fórmula general

Ra

H N

O O N

Rb Rd NN

N Rc

A

(I)

sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en especial una acción inhibidora sobre la transducción de señales mediada por tirosina quinasas, su uso para el tratamiento de enfermedades, en especial enfermedades tumorales, así como hiperplasia benigna de próstata (BPH) , enfermedades del pulmón y de las vías respiratorias y su producción.

Es misión de la presente invención proporcionar nuevos compuestos los cuales, en virtud de su actividad farmacéutica como inhibidores de la tirosina quinasa, pueden pasar a emplearse en el sector terapéutico, es decir para el tratamiento de procesos patofisiológicos que son provocados por una suprafunción de tirosina quinasas. Inhibidores de tirosina quinasas con una estructura similar se conocen, por ejemplo, del docuemnto WO 03/082290.

Descripción detallada de la invención

Sorprendentemente se halló que el problema antes mencionado se soluciona por medio de compuestos de la fórmula (I) , en donde los radicales Ra a Rd y A tienen los significados mencionados a continuación.

La presente invención se refiere, por ello, a compuestos de la fórmula general (I) ,

Ra

H N

O O N

Rb Rd NN

N Rc

A

(I) en donde 30 Ra significa un grupo fenilo ó 1-feniletilo, en los que el núcleo fenilo está sustituido en cada caso con los radicales R1 a R3, en donde

R1 y R2 , iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, NO2, NH2 y OH,

o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-4, alquil C1-4-O-, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, fenilo, fenil-O-, fenil-alquilo C1-3- y fenil-alquil C1-3-O-, heteroarilo, heteroaril-O-, heteroaril-alquil C1-3- y heteroaril-alquil C1-3-O, en donde los grupos fenilo

40 precedentemente mencionados están mono- o di-sustituidos con radicales R5 ,

R y3 significa hidrógeno, o un radical seleccionado del grupo compuesto por

45 F, Cl, Br y CH3,

Rb significa hidrógeno, o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquil C3-6- y cicloalquil C3-6-alquil C1-3-, Rc significa hidrógeno, o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-, cicloalquil C3-6-alquil C1-3-, alquil C1-6-CO-, cicloalquil C3-6-CO-, cicloalquil C3-6-alquil C15 3-CO-, alquil C1-6-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, cicloalquil C3-6-alquil C1-3-SO2-, fenil-CO- y fenil-SO2-,

Rd significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, OH, alquilo C1-4, alquil C1-4-O-, alquil C1-2-Osustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-4-O-, tetrahidrofuran-3-il-O-, tetrahidropiran-3-il-O-, tetrahidro-piran-4-il-O-, tetrahidrofuranil-alquil C1-4-O- y tetrahidropiranil-alquil C1-4-O-,

o R4-alquil C1-4-, en donde el enlace de los radicales R4 puede tener lugar a través de cualquier átomo de C del radical alquilo,

o 15 R4-alquil C2-4-O-, en donde el radical R4 está separado del átomo de oxígeno por al menos 2 átomos de C,

o un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidin-2-il-alquil C1-4-O-, pirrolidin-3-il-alquil C1-4-O-, piperidin-2-il-alquil C1-4-O-, piperidin-3-il-alquil C1-4-O-, piperidin-4-il-alquil C1-4-O-, azepan-2-il-alquil C1-4-O-, azepan-3-il-alquil C1-4-O-, azepan-4-il-alquil C1-4-O-, morfolin-2-il-alquil C1-4-O-, morfolin-3-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -pirrolidin-2-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C13) -pirrolidin-3-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -piperidin-2-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -piperidin-3-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -piperidin-4-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -azepan-2-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) azepan-3-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -azepan-4-il-alquil C1-4-O-, 4- (alquil C1-3) -morfolin-2-il-alquil C1-4-O- y 4- (alquil C1-3) -morfolin-3-il-alquil C1-4-O-,

en donde

R4 significa un radical, igual o diferente, seleccionado del grupo compuesto por OH, alquil C1-3-O-, cicloalquil C3-6-O-, NH2, alquil C1-3-NH-, (alquil C1-3) 2N-, (2-metoxietil) 2N-, pirrolidin-1-il-, piperidin-1-il-, azepan-1-il-, morfolin-4-il-, 1, 4-oxazepan-4-il-, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il-, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-, piperazin-1-il-, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-il-, 1, 4-diazepan-1-il-, 4- (alquil C1-3) -1, 4-diazepan-1-il-, HCO-NH-, alquil C1-4-CO-NH-, alquil C1-3-O-alquil C1-3-CO-NH-, alquil C1-4-O-CO-NH-, H2NCONH-, alquil C1-3-NH-CO-NH-, (alquil C1-3) 2N-CONH-, pirrolidin-1-il-CO-NH-, piperidin-1-il-CO-NH-, piperazin-1-il-CO-NH-, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-il-CO-NH-, morfolin-4-il-CO-NH- y alquil C1-4-SO2-NH-,

en donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, azepan-1-ilo, piperazinilo, 1, 4-diazepan-1-ilo, morfolinilo y 1, 4ºxazepan-4-ilo, precedentemente mencionados en la definición del radical Rd , pueden estar sustituidos adicionalmente en cada caso con uno o dos grupos alquilo C1-3, y en donde los grupos fenilo precedentemente mencionados están mono- o di-sustituidos con radicales R5, en donde

R5 significa hidrógeno, o un radical, igual o diferente, seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, OH, CN, alquil C1-3-, alquil C1-3-O-, CHF2, CF3, -O-CHF2 y -O-CF3,

y

45 siempre y cuando no se haya mencionado otra cosa, los grupos alquilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada, A significa -CO-o -alquilen C1-C3-,

en donde el radical -alquilen C1-C3- puede estar sustituido 1, 2, 3 ó 4 veces con un radical R6 , y R6 iguales o diferentes, significan hidrógeno o

un radical seleccionado del grupo compuesto por OH, alquilo C1-C4 y –O-alquilo C1-C4, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos.

55 Se prefieren compuestos de fórmula (I) , en la cual Ra significa un radical seleccionado del grupo compuesto por 3-cloro-2-fluoro-fenil-, 3-cloro-4-fluoro-fenil-, 5cloro-2-fluoro-fenil-, 2-fluoro-3-metil-fenil-, 2-fluoro-5-metil-fenil-, 4-fluoro-3-metil-fenil- y 3-cloro-2-metil-fenil-, Rb y Rc, iguales o diferentes,

significan hidrógeno o alquilo C1-3, Rd significa alquil C1-3-O-, siempre y cuando no se haya mencionado otra cosa, los grupos alquilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada, A significa -CH2CH2-, en donde el radical -CH2CH2- puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus

65 mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos.

Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula (I) para usar como medicamentos. Se prefiere el uso de los compuestos de la fórmula (I) , en donde se trata de enfermedades inflamatorias o alérgicas de las vías respiratorias. Es particularmente preferido el uso de los compuestos de la fórmula (I) , en donde se trata de una enfermedad, la cual se selecciona del grupo compuesto por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis en virtud de infección bacteriana o viral u hongos o helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva cróniva (COPD siglas en inglés) , asma (intrínseca o alérgica) , asma pediátrica, bronquioectasis, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, carencia de alfa-1-antitripsina, tos, enfisema pulmonar,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general (I)

Ra

H N

O O

N

Rb

Rd N

N

N

A

Rc

(I)

caracterizados porque Ra significa un grupo fenilo o 1-feniletilo, en los que el núcleo fenilo está sustituido en cada caso con los 10 radicales R1 a R3, en donde

R1 y R2 , iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, OCH2F, OCHF2, OCF3, CH2F, CHF2, CF3, CN, NO2, NH2 y OH,

o

un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-4, alquil C1-4-O-, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, fenilo, fenil-O-, fenil-alquil C1-3-, fenil-alquil C1-3-O-, heteroarilo, heteroaril-O-, heteroarilalquil C1-3- y heteroaril-alquil C1-3-O, en donde los grupos fenilo precedentemente mencionados están mono- o di-sustituidos con radicales R5 ,

y

R3 significa hidrógeno, o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br y CH3,

Rb significa hidrógeno, o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquil C3-6- y cicloalquil C3-6-alquilo C1-3,

Rc significa hidrógeno o un radical, eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C16, cicloalquil C3-6-, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, alquil C1-6-CO-, cicloalquil C3-6-CO-, cicloalquil C3-6-alquil C1-3-CO-, alquil C1-6-SO2-, cicloalquil C3-6-SO2-, cicloalquil C3-6-alquil C1-3-SO2-, fenil-CO- y fenil-SO2-,

Rd significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por F, Cl, Br, I, OH, alquilo C1-4, alquil C1-4-O-, alquil C1-2-Osustituido con 1 a 3 átomos de fluoro, cicloalquil C3-7-O-, cicloalquil C3-7-alquil C1-4-O-, tetrahidrofuran-3-il-O-, tetrahidropiran-3-il-O-, tetrahidropiran-4-il-O-, tetrahidrofuranil-alquil C1-4-O- y tetrahidropiranil-alquil C1-4-O-,

o 35 R4-alquil C1-4-, en donde el enlace de los radicales R4 puede tener lugar a través de cualquier átomo de C del radical alquilo, o R4-alquil C2-4-O-, en donde el radical R4 está separado del átomo de oxígeno por al menos 2 átomos de C, o

un radical seleccionado del grupo compuesto por pirrolidin-2-il-alquil C1-4-O-, pirrolidin-3-il-alquil C1-4-O-, piperidin-2-il-alquil C1-4-O-, piperidin-3-il-alquil C1-4-O-, piperidin-4-il-alquil C1-4-O-, azepan-2-il-alquil C1-4-O-, azepan-3-il-alquil C1-4-O-, azepan-4-il-alquil C1-4-O-, morfolin-2-il-alquil C1-4-O-, morfolin-3-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -pirrolidin-2-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C13) -pirrolidin-3-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -piperidin-2-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -piperidin-3-il-alquil

45 C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -piperidin-4-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -azepan-2-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) azepan-3-il-alquil C1-4-O-, 1- (alquil C1-3) -azepan-4-il-alquil C1-4-O-, 4- (alquil C1-3) -morfolin-2-il-alquil C1-4-O- y 4- (alquil C1-3) -morfolin-3-il-alquil C1-4-O-, en donde R4 significa un radical, igual o diferente, seleccionado del grupo compuesto por

50 OH, alquil C1-3-O-, cicloalquil C3-6-O-, NH2, alquil C1-3-NH-, (alquil C1-3) 2N-, (2-metoxietil) 2N-, pirrolidin-1-il-, piperidin-1-il-, azepan-1-il-, morfolin-4-il-, 1, 4-oxazepan-4-il-, 2-oxa-5-azabicclo[2.2.1]hept-5-il-, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-il-, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-, piperazin-1-il-, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-il-, 1, 4-diazepan-1-il-, 4- (alquil C1-3) -1, 4-diazepan-1-il-, HCO-NH-, alquil C1-4-CO-NH-, alquil C1-3-O-alquil C1-3-CO-NH-, alquil C1-4-O-CO-NH-, H2NCONH-,

55 alquil C1-3-NH-CO-NH-, (alquil C1-3) 2N-CONH-, pirrolidin-1-il-CO- NH-, piperidin-1-il-CO-NH -, piperazin-1-il-CO-NH-, 4- (alquil C1-3) -piperazin-1-il-CO-NH -, morfolin-4-il-CO-NH- y alquil C1-4-SO2

NH-, en donde los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, azepan-1-ilo, piperazinilo, 1, 4-diazepan-1-ilo, morfolinilo y 1, 4ºxazepan-4-ilo, precedentemente mencionados en la definición del radical Rd , pueden estar sustituidos adicionalmente en cada caso con uno o dos grupos alquilo C1-3,

y en donde los grupos fenilo precedentemente mencionados en la definición del radical Rd están mono- o disustituidos con radicales R5, en donde

R5 significa hidrógeno, o un radical, igual o diferente, seleccionado del grupo compuesto por10 F, Cl, Br, I, OH, CN, alquil C1-3-, alquil C1-3-O-, CHF2, CF3, -O-CHF2 y

- O-CF3, y siempre y cuando no se haya mencionado otra cosa, los grupos alquilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada,

A significa -CO-o -alquilen C1-C3-, en donde el radical -alquilen C1-C3- puede estar sustituido 1, 2, 3 ó 4 veces con un radical R6 ,

y R6 iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por OH, alquilo C1-C4 y –O-alquilo C1-C4, 20 eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque

Ra significa un radical seleccionado del grupo compuesto por 3-cloro-2-fluoro-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 5cloro-2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo y 3-cloro-2-metilfenilo,

Rb y Rc, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-3,

Rd significa alquil C1-3-O-, siempre y cuando no se haya mencionado otra cosa, los grupos alquilo previamente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada, A significa -CH2CH2-, en donde el radical -CH2CH2- puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus

mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

3. Compuesto 1 según la reivindicación 1 ó 2,

eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

4. Compuesto 1 (1) según la reivindicación 1 ó 2,

eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

5. Compuesto 1 (2) según la reivindicación 1 ó 2,

eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

6. Compuesto 2 según la reivindicación 1 ó 2,

eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus 15 mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

7. Compuesto 2 (1) según la reivindicación 1 ó 2,

eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

9. Compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como medicamentos.

10. Compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias o alérgicas.

11. Compuestos según la reivindicación 10, para el tratamiento de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a una infección bacteriana o viral u hongos o helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC) , asma (intrínseco o alérgico) , asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o

mucoviscidosis, carencia de alfa-1-antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vías respiratorias hiperreactivas, pólipos nasales, edemas pulmonares, neumonitis debida a diversa génesis tal como inducida por rayos o por aspiración o colagenosis infecciosas tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y M. Boeck.

12. Compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes.

13. Compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de tumores benignos o malignos.

14. Formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8.

15. Formulación farmacéutica aplicable por vía oral de acuerdo con la reivindicación 14 que contiene un 30 compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8.

16. Combinaciones medicamentosas que, además de uno o varios compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, contienen como otro principio activo uno o varios compuestos que están seleccionados de las clases de los betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, otros inhibidores de PDE4,

antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistamínicos H1, antagonistas de PAF e inhibidores de PI3-quinasa o combinaciones dobles o triples de ellos.