El uso de (R)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida sin (S)-2-[4-(2- fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida o (R)-2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-N- metilpropanamida sin (S)-2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-N-metilpropanamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de éstas, para la fabricación de un medicamento selectivamente activo como modulador del canal de sodio y/o calcio para prevenir, aliviar y/o curar una afección patológica seleccionada de dolor, migraña, espondilitis anquilosante, artritis cervical, fibromialgia, gota, artritis reumatoide juvenil, artritis lumbosacra, osteoartritis, osteoporosis, artritis psoriásica, enfermedad reumática, psoriasis, dermatitis, quemaduras de sol, asma, rinitis alérgica, síndrome del distrés respiratorio, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, periarteritis nodosa, tiroiditis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileitis, proctitis, enfermedad celíaca, enteropatías, colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica, pouchitis que aparece después de proctocolectomía y después de anastomosis ileoanal, síndrome del intestino irritable incluyendo piloroespasmo, indigestión nerviosa, colon espástico, colitis espástica, intestino espástico, neurosis intestinal, colitis funcional, colitis mucosa y colitis por laxantes, gastritis atrófica, gastritis varioliforme, ulceración péptica, pirosis, daño en el tracto GI por Helicobacter pylori, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesis tal como gastroparesis diabética, dispepsia no ulcerosa (NUD), emesis, diarrea, inflamación visceral, vejiga hiperactiva, prostatitis tal como prostatitis bacteriana crónica y no bacteriana crónica, prostadinia, cistitis intersticial, incontinencia urinaria, adnexitis, inflamación pélvica, bartolinitis y vaginitis, caracterizado porque dicho medicamento carece sustancialmente de cualquier efecto inhibidor de MAO o presenta un efecto inhibidor de MAO significativamente reducido a las dosificaciones que son terapéuticamente eficaces para prevenir, aliviar y/o curar dicha afección patológica

La presente invención se refiere al uso de (R)-2-[4-(2fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida sin (S)-2-[4-(2fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida o (R)-2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-Nmetilpropanamida sin (S)-2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-N-metilpropanamida, o las sales farmacéuticamente aceptables de éstas, para la fabricación de un medicamento selectivamente activo como modulador del canal de sodio y/o calcio útil en la prevención, alivio y cura de un amplio rango de afecciones en las que dicho(s) mecanismo(s) juega(n) un papel patológico, incluyendo dolor, migraña, enfermedades inflamatorias, urogenitales y gastrointestinales, caracterizado porque dicho medicamento carece sustancialmente de cualquier efecto inhibidor de MAO o presenta un efecto inhibidor de MAO significativamente reducido a las dosificaciones que son terapéuticamente eficaces para prevenir, aliviar y/o curar dichas afecciones.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un compuesto seleccionado de las (R)-(halobenciloxi)bencilamino-propanamidas listadas anteriormente sin las (S)halobenciloxibencilamino-propanamidas respectivas listadas anteriormente para usarse en un método de tratamiento selectivo de las afecciones mencionadas anteriormente, en el que la actividad terapéutica de dichos compuestos carece sustancialmente de cualquier efecto secundario inhibidor de MAO o presenta un efecto secundario inhibidor de MAO significativamente reducido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Antecedentes químicos

Los derivados de bencilaminopropionamida sustituidos activos en el sistema nervioso central y útiles como agentes anti-epilépticos, anti-Parkinson, neuroprotectores, antidepresivos, antiespásticos e hipnóticos se describen en las Publicaciones de Solicitudes de Patente Internacionales No. WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, y WO97/05111 (véase también Pevarello P. et al. "Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives", J. Med. Chemistry, 1998, 41, 579-590). Además, las Publicaciones de Solicitudes de Patente Internacionales No. WO99/26614, WO99/35123 y WO99/35125 describen derivados de alfa aminoamida sustituidos activos en el sistema nervioso central y útiles como agentes analgésicos.

WO 03/020273 describe composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de º-aminoamida seleccionados y gabapentina, pregabalina o tiagabina.

WO 04/062655 describe el uso de determinados derivados de º-aminoamida para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de condiciones de dolor de cabeza. WO 05/018627 describe derivados de º-aminoamida como agentes antiinflamatorios. 5 WO 04/066987 describe un método para tratar trastornos del tracto gastrointestinal usando moduladores del canal de sodio. WO 04/066990 describe un método para tratar trastornos del tracto urinario inferior usando moduladores del canal de sodio. PCT/EP/2005/000514 describe derivados de º-aminoamida útiles en el 10 tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior.

Antecedentes biológicos

Es bien sabido que los canales de sodio juegan un papel importante en la red neuronal transmitiendo impulsos eléctricos rápidamente a través de las células y redes celulares, coordinando de esta manera los procesos superiores que van de locomoción a cognición. Estos canales son grandes proteínas transmembrana, que son capaces de cambiar entre diferentes estados para permitir la permeabilidad selectiva para los iones sodio. Para este proceso, se necesita un potencial de acción para despolarizar la membrana, y por lo tanto estos canales están controlados por el voltaje. En estos últimos años, se ha desarrollado un mejor conocimiento de los canales de sodio y de los fármacos

20 que interaccionan con ellos. Se ha puesto de manifiesto que varios fármacos que tienen un mecanismo de acción desconocido actúan modulando la conductancia del canal de sodio, incluyendo anestésicos locales, antiarrítmicos de clase I y anticonvulsivos. Los bloqueantes del canal de sodio neuronal han encontrado aplicación con su uso en el tratamiento de la epilepsia (fenitoína y carbamazepina), trastorno bipolar (carbamazepina, lamotrigina), en la prevención de la neurodegeneración y en la reducción del dolor neuropático. Varios fármacos anti-epilépticos que estabilizan la excitabilidad neuronal son eficaces en el dolor neuropático (gabapentina, pregabalina).

Además, se ha observado un incremento en la expresión o actividad del canal de 30 sodio en varios modelos de dolor inflamatorio, lo que sugiere un papel de los canales de sodio en el dolor inflamatorio.

Los canales de calcio son proteínas con múltiples subunidades que se extienden en la membrana que permiten la entrada de iones calcio en las células desde el fluido extracelular. Comúnmente, los canales de calcio son dependientes de voltaje y se refieren como canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC). Los VSCC se encuentran en todo el sistema nervioso de mamíferos, en el que regulan actividades tan variadas como excitabilidad celular, liberación de transmisores, metabolismo intracelular, actividad neurosecretora y expresión génica. Todas las células "excitables" en los animales, tales como neuronas del sistema nervioso central (SNC), células nerviosas periféricas y células musculares, incluyendo las de los músculos esqueléticos, músculos cardiacos y músculos lisos venosos y arteriales, tienen canales de calcio dependientes de voltaje. Los canales de calcio tienen un papel central en la regulación de los niveles intracelulares de los iones calcio que son importantes para la viabilidad y función celulares. Las concentraciones intracelulares del ión calcio están implicadas en varios procesos vitales en los animales, tales como liberación de neurotransmisores, activación de segundos mensajeros y sistemas de transducción de la señal, contracción muscular, actividad de marcapasos, y secreción de hormonas. Se cree que los canales de calcio son relevantes en determinados estados patológicos. Se piensa que varios compuestos útiles en el tratamiento de varias enfermedades cardiovasculares en mamíferos, incluyendo seres humanos, ejercen sus efectos beneficiosos modulando las funciones de los canales de calcio dependientes de voltaje presentes en el músculo liso cardiaco y/o vascular. Los compuestos con actividad frente a los canales de calcio también se han usado para el tratamiento del dolor. En particular, se piensa que los canales de calcio de tipo N (Cav2.2), responsables de la regulación de neurotransmisores, juegan un papel significativo en la transmisión nociceptiva, como se muestra en varios estudios

25 farmacológicos. Esta hipótesis se ha validado en el clínico por Ziconotide, un péptido obtenido del veneno del caracol marino, Conus Magus. Una limitación en el uso terapéutico de este péptido es que debe administrarse por vía intratecal a los seres humanos (Bowersox S.S. y Luther R. Toxicon, 1998, 36, 11, 1651-1658). En conjunto, estos descubrimientos indican que los compuestos con bloqueo del canal de sodio y/o calcio tienen un alto potencial terapéutico en la prevención, alivio y cura de un amplio rango de patologías, incluyendo dolor, migraña, enfermedades cardiovasculares, urogenitales, metabólicas y gastrointestinales, en las que se ha descrito que los mecanismos anteriores juegan un papel patológico.

Muchas publicaciones y patentes describen moduladores o antagonistas del canal de sodio y/o calcio para tratar y/o modular una plétora de trastornos. Varios anestésicos locales, antiarrítmicos, antieméticos, antihipertensores, estabilizadores del humor, agentes para el tratamiento de depresión unipolar, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea, inflamación, ictus, epilepsia, condiciones neurodegenerativas, muerte de células neuronales, anticonvulsivos, dolor neuropático, migraña, hiperalgesia aguda e inflamación, enfermedad renal, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágico, glaucoma, trastornos del tracto urinario, trastornos de motilidad gastrointestinal, parto prematuro, obesidad son capaces de modular estos canales.

A continuación se indica una selección de referencias: C. Alzheimer describe en Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181, los canales de sodio y calcio como dianas de sustancias neuroprotectoras.

Vanegas y Schaible (Pain 2000, 85, 9-18) discuten los efectos de antagonistas de los canales de calcio sobre los mecanismos espinales del dolor, hiperalgesia y alodinia.

La Patente de EEUU 5.051.403 se refiere a un...

1. El uso de (R)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida sin (S)-2-[4-(2fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida o (R)-2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-Nmetilpropanamida sin (S)-2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-N-metilpropanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstas, para la fabricación de un medicamento selectivamente activo como modulador del canal de sodio y/o calcio para prevenir, aliviar y/o curar una afección patológica seleccionada de dolor, migraña, espondilitis anquilosante, artritis cervical, fibromialgia, gota, artritis reumatoide juvenil, artritis lumbosacra, osteoartritis, osteoporosis, artritis psoriásica, enfermedad reumática, psoriasis, dermatitis, quemaduras de sol, asma, rinitis alérgica, síndrome del distrés respiratorio, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, periarteritis nodosa, tiroiditis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileitis, proctitis, enfermedad celíaca, enteropatías, colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica, pouchitis que aparece después de proctocolectomía y después de anastomosis ileoanal, síndrome del intestino irritable incluyendo piloroespasmo, indigestión nerviosa, colon espástico, colitis espástica, intestino espástico, neurosis intestinal, colitis funcional, colitis mucosa y colitis por laxantes, gastritis atrófica, gastritis varioliforme, ulceración péptica, pirosis, daño en el tracto GI por Helicobacter pylori, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesis tal como gastroparesis diabética, dispepsia no ulcerosa (NUD), emesis, diarrea, inflamación visceral, vejiga hiperactiva, prostatitis tal como prostatitis bacteriana crónica y no bacteriana crónica, prostadinia, cistitis intersticial, incontinencia urinaria, adnexitis, inflamación pélvica, bartolinitis y vaginitis, caracterizado porque dicho medicamento carece sustancialmente de cualquier efecto inhibidor de MAO o presenta un efecto inhibidor de MAO significativamente reducido a las dosificaciones que son terapéuticamente eficaces para prevenir, aliviar y/o curar dicha afección patológica.

2. El uso según la reivindicación 1 en el que la afección patológica se selecciona de un síndrome de dolor, migraña, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileitis, proctitis, enfermedad celíaca, enteropatías, colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica, pouchitis que aparece después de proctocolectomía y después de anastomosis ileoanal, síndrome del intestino irritable incluyendo piloroespasmo, indigestión nerviosa, colon espástico, colitis espástica, intestino espástico, neurosis intestinal, colitis funcional, colitis mucosa y colitis por laxantes, gastritis atrófica, gastritis varioliforme, ulceración péptica, pirosis, daño en el tracto GI por Helicobacter pylori, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesis tal como gastroparesis diabética, dispepsia no ulcerosa (NUD), emesis, diarrea, inflamación visceral, vejiga hiperactiva, prostatitis tal como prostatitis bacteriana crónica y no bacteriana crónica, prostadinia, cistitis intersticial, incontinencia urinaria, adnexitis, inflamación pélvica, bartolinitis y vaginitis.

3. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en el que la afección patológica es un síndrome de dolor.

4. El uso según la reivindicación 3 en el que el síndrome de dolor es un síndrome 10 de dolor neuropático.

5. El uso según la reivindicación 4 en el que el síndrome de dolor neuropático incluye: neuropatía diabética, ciática, dolor en la parte inferior de la espalda inespecífico, dolor de esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con VIH, neuralgia, tal como neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, y dolor que resulta de trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o condiciones inflamatorias crónicas, compresiones de la médula espinal, raíz nerviosa, vías de nervios periféricos y dolor central.

6. El uso según la reivindicación 3 en el que el síndrome de dolor es un dolor crónico.

7. El uso según la reivindicación 6 en el que el dolor crónico incluye: dolor crónico causado por inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide o como secuela de una enfermedad, daño agudo o trauma, dolor de la parte superior de la espalda o dolor de la parte inferior de la espalda tal como el que resulta de enfermedad de la columna sistemática, regional o primaria, tal como radiculopatía, dolor óseo tal como el debido a osteoartritis, osteoporosis, metástasis ósea o razones desconocidas, dolor pélvico, dolor asociado con un daño en la médula espinal, dolor de pecho cardiaco, dolor de pecho no cardiaco, dolor central post-ictus, dolor miofascial, dolor de cáncer, dolor de SIDA, dolor de células falciformes, dolor geriátrico o dolor causado por dolor de cabeza, síndrome articular temporomandibular, gota, fibrosis o síndromes del opérculo torácico, dolor relacionado con cirugía y secuelas de cirugía.

8. El uso según la reivindicación 3 en el que el síndrome de dolor es un dolor agudo.

9. El uso según la reivindicación 8 en el que el dolor agudo incluye: dolor agudo causado por daño agudo, enfermedad, daños de medicina deportiva, síndrome del túnel carpiano, quemaduras, distensiones y esguinces musculoesqueléticos, esguince musculotendinoso, síndromes de dolor cervicobraquial, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorrea, endometriosis o cirugía (tal como cirugía a corazón abierto o de bypass), dolor post-operatorio, dolor de cálculos renales, dolor de la vesícula biliar, dolor de

5 cálculos biliares, dolor obstétrico o dolor dental.

10. El uso según la reivindicación 3 en el que el síndrome de dolor es de tipo inflamatorio.

11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en el que la afección patológica es migraña.

10 12. El uso según la reivindicación 11 en el que la migraña incluye: migraña transformada o dolor de cabeza evolutivo, dolor de cabeza en racimo, dolor de cabeza tensional así como trastornos de dolor de cabeza secundarios, tales como los derivados de infecciones, trastornos metabólicos u otras enfermedades sistémicas y otros dolores de cabeza agudos, hemicrania paroxística que resulta de un empeoramiento de los dolores de cabeza primarios y secundarios mencionados anteriormente.

13. El uso según la reivindicación 1 en el que la afección patológica se selecciona de espondilitis anquilosante, artritis cervical, fibromialgia, gota, artritis reumatoide juvenil, artritis lumbosacra, osteoartritis, osteoporosis, artritis psoriásica y enfermedad reumática.

14. El uso según la reivindicación 1 en el que la afección patológica se selecciona 20 de psoriasis, dermatitis y quemaduras de sol.

15. El uso según la reivindicación 1 en el que la afección patológica se selecciona de asma, rinitis alérgica, síndrome del distrés respiratorio, bronquitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

16. El uso según la reivindicación 1 en el que la afección patológica se selecciona de periarteritis nodosa, tiroiditis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Bechet, polimiositis y gingivitis.

17. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en el que la afección patológica se selecciona de colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileitis, proctitis, enfermedad celíaca, enteropatías, colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica, pouchitis que aparece después de proctocolectomía y después de anastomosis ileoanal, síndrome del intestino irritable incluyendo piloroespasmo, indigestión nerviosa, colon espástico, colitis espástica, intestino espástico, neurosis intestinal, colitis funcional, colitis mucosa y colitis por laxantes, gastritis atrófica, gastritis varioliforme, ulceración péptica, pirosis, daño en el tracto GI por Helicobacter pylori, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesis tal como gastroparesis diabética, dispepsia no ulcerosa (NUD), emesis, diarrea e inflamación visceral.

18. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en el que la afección patológica se selecciona de vejiga hiperactiva, prostatitis tal como prostatitis bacteriana crónica y no bacteriana crónica, prostadinia, cistitis intersticial, incontinencia urinaria, adnexitis, inflamación pélvica, bartolinitis y vaginitis.

19. El uso de (R)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida sin (S)-2-[4-(2fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, preferiblemente la sal con ácido metanosulfónico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.

20. El uso de (R)-2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-N-metilpropanamida sin (S)2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-N-metilpropanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, preferiblemente la sal con ácido metanosulfónico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.

21. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en el que la enzima MAO es la isoforma MAO-B.

22. Uso de (R)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida sin (S)-2-[4-(2fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida o (R)-2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-N20 metilpropanamida sin (S)-2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-N-metilpropanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstas, preferiblemente la sal con ácido metanosulfónico, para la preparación de un medicamento para prevenir, aliviar y/o curar un síndrome de dolor, que a las dosificaciones que son terapéuticamente eficaces para el tratamiento de dicho síndrome de dolor carece sustancialmente de cualquier efecto inhibidor de MAO-B o presenta un efecto inhibidor de MAO-B significativamente reducido.

23. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 que incluye tanto el tratamiento de síntomas establecidos como el tratamiento profiláctico.

24. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en el que se usa el

isómero (R) solo o una sal farmacéuticamente aceptable de éste junto con uno o más 30 agentes terapéuticos adicionales.

25. El uso según la reivindicación 24 en el que el agente terapéutico adicional es gabapentina.

26. Una composición farmacéutica que comprende (R)-2-[4-(2fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida sin (S)-2-[4-(2fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, preferiblemente su metanosulfonato, para usarse en el tratamiento selectivo de un

5 síndrome de dolor o migraña, en la que la actividad terapéutica de dicho compuesto carece sustancialmente de cualquier efecto secundario inhibidor de MAO o presenta un efecto secundario inhibidor de MAO significativamente reducido.

27. Una composición farmacéutica según la reivindicación 26 en la que el síndrome de dolor es bien de tipo neuropático o inflamatorio.

10 28. Una composición farmacéutica que comprende (R)-2-[4-(2clorobenciloxi)bencilamino]-N-metilpropanamida sin (S)-2-[4-(2clorobenciloxi)bencilamino]-N-metilpropanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, preferiblemente su metanosulfonato, para usarse en el tratamiento selectivo de un síndrome de dolor o migraña, en la que la actividad terapéutica de dicho compuesto carece sustancialmente de cualquier efecto secundario inhibidor de MAO o presenta un efecto secundario inhibidor de MAO significativamente reducido.

29. Una composición farmacéutica según la reivindicación 28 en la que el síndrome de dolor es bien de tipo neuropático o inflamatorio.

30. Un compuesto seleccionado de (R)-2-[4-(2fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida sin (S)-2-[4-(2fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida o (R)-2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-Nmetilpropanamida sin (S)-2-[4-(2-clorobenciloxi)bencilamino]-N-metilpropanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstas, para usarse como un medicamento selectivamente activo como modulador del canal de sodio y/o calcio para usarse en la prevención, alivio y/o cura de una afección patológica seleccionada de dolor, migraña, espondilitis anquilosante, artritis cervical, fibromialgia, gota, artritis reumatoide juvenil, artritis lumbosacra, osteoartritis, osteoporosis, artritis psoriásica, enfermedad reumática, psoriasis, dermatitis, quemaduras de sol, asma, rinitis alérgica, síndrome del distrés respiratorio, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, periarteritis nodosa, tiroiditis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileitis, proctitis, enfermedad celíaca, enteropatías, colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica, pouchitis que aparece después de proctocolectomía y después de anastomosis ileoanal, síndrome del intestino irritable incluyendo piloroespasmo, indigestión nerviosa, colon espástico, colitis espástica, intestino espástico, neurosis intestinal, colitis funcional, colitis mucosa y colitis por laxantes, gastritis atrófica, gastritis varioliforme, ulceración péptica, pirosis, daño en el tracto GI por Helicobacter pylori, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesis tal como gastroparesis diabética, dispepsia no ulcerosa (NUD), emesis, diarrea, inflamación visceral, vejiga hiperactiva, prostatitis tal como prostatitis bacteriana crónica y no bacteriana crónica, prostadinia, cistitis intersticial, incontinencia urinaria, adnexitis, inflamación pélvica, bartolinitis y vaginitis; caracterizado porque dicho medicamento carece sustancialmente de cualquier efecto inhibidor de MAO o presenta un efecto inhibidor de MAO significativamente reducido a las dosificaciones que son terapéuticamente eficaces para prevenir, aliviar y/o curar dicha afección patológica.

31. Un compuesto según la reivindicación 30 para usarse según la reivindicación 30 en el que la afección patológica se selecciona de un síndrome de dolor, migraña, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileitis, proctitis, enfermedad celíaca, enteropatías, colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica, pouchitis que aparece después de proctocolectomía y después de anastomosis ileoanal, síndrome del intestino irritable incluyendo piloroespasmo, indigestión nerviosa, colon espástico, colitis espástica, intestino espástico, neurosis intestinal, colitis funcional, colitis mucosa y colitis por laxantes, gastritis atrófica, gastritis varioliforme, ulceración péptica, pirosis, daño en el tracto GI por Helicobacter pylori, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesis tal como gastroparesis diabética, dispepsia no ulcerosa (NUD), emesis, diarrea, inflamación visceral, vejiga hiperactiva, prostatitis tal como prostatitis bacteriana crónica y no bacteriana crónica, prostadinia, cistitis intersticial, incontinencia urinaria, adnexitis, inflamación pélvica, bartolinitis y vaginitis.

32. Un compuesto según la reivindicación 30 para usarse según cualquiera de las reivindicaciones 30 y 31 en el que la afección patológica es un síndrome de dolor.

33. Un compuesto según la reivindicación 30 para usarse según la reivindicación 32 en el que el síndrome de dolor es un síndrome de dolor neuropático.

34. Un compuesto según la reivindicación 30 para usarse según cualquiera de las reivindicaciones 30 y 31 en el que la afección patológica es migraña.

35. Un compuesto según la reivindicación 30 para usarse según cualquiera de las reivindicaciones 30 y 31 en el que la afección patológica es un síndrome de dolor según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10.

36. Un compuesto según la reivindicación 30 para usarse según cualquiera de las reivindicaciones 30 y 31 en el que la afección patológica es migraña según se ha definido en la reivindicación 12.