Procedimiento de producción de 2-[4-(3- o 2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamidas con alto grado de pureza.

Un procedimiento de producción de un compuesto de 2-[4-(3- o 2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida con alto grado de pureza seleccionado de (S)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida (safinamida) de fórmula (Ia),

(S)-2-[4-(2-fluorobenciloxi) bencilamino]propanamida (ralfinamida) de fórmula (Ib)

safinamida (Ia): 3-F

ralfinamida (Ib): 2-F

los respectivos enantiómeros R (I'a) y (I'b), las respectivas mezclas racémicas (Ia, I'a) y (Ib, I'b) y las sales de los mismos con ácidos farmacéuticamente aceptables en los que la safinamida (Ia), ralfinamida (Ib), el enantiómero R respectivo (I'a) o (I'b), o la respectiva mezcla racémica (Ia, I'a) y (Ib, I'b) o una sal de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable tiene un contenido de la respectiva impureza, (S)-2-[3-(3-fluorobencil)-4-(3- fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida (IIa), (S)-2-[3-(2-fluorobencil)-4-(2-fluorobenciloxi)- bencilamino]propanamida (IIb),**Fórmula**

el enantiómero R respectivo (II'a) o (II'b), o la respectiva mezcla racémica (IIa, II'a) o (IIb, II'b) o una sal de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, que es menor de 0,03 %, (en peso), caracterizado porque un intermedio de base de Schiff de fórmula (IIIa), (IIIb)**Fórmula**

el enantiómero R respectivo (III'a) o (III'b) o la respectiva mezcla racémica (IIIa, III'a) o (IIIb, III'b) (i) se obtiene mediante una reacción de iminoalquilación de 4-(3- o 2-fluorobenciloxi)benzaldehído con L-alaminamida o Dalaninamida o su mezcla racémica, sin ninguna adición de tamices moleculares, en un solvente seleccionado de alcanoles inferiores (C1-C5) a una temperatura entre 20 °C y 30 °C en una cantidad de dicho solvente con respecto al aldehído que permite la formación de una suspensión de la base de Schiff en una solución saturada de la base de Schiff en el mismo solvente, y (ii), después de terminación de la reacción de iminoalquiación se somete a una reacción de reducción con un agente de reducción seleccionado de borohidruro de sodio y borohidruro de potasio en una cantidad seleccionada de un solvente orgánico escogido de alcanoles inferiores (C1-C5) o una mezcla de los mismos, opcionalmente con una pequeña cantidad de agua, en la que la relación del solvente orgánico con la base de Schiff permite la formación y la presencia durante una porción sustancial del curso de la reacción de reducción de una suspensión de la base de Schiff en la solución saturada de la base de Schiff en el mismo solvente orgánico y varía desde 0,5 l a 3,0 l por cada mol de base de Schiff, estando el proceso adicionalmente caracterizado porque el material de partida 4-(3- o 2-fluorobenciloxi)benzaldehído (IVa) o (IVb) empleado para la preparación del intermedio de base de Schiff (IIIa), (IIIb), (III'a), (III'b) o la respectiva mezcla racémica (IIIa, III'a) o (IIIb, III'b) tiene un contenido de impureza de 3-(3- o 2-fluorobencil)-4-(3- o 2-fluorobenciloxi)benzaldehído (VIa) o (VIb) menor de 0,03 %, por lo que safinamida (Ia), ralfinamida (Ib), el enantiómero R respectivo (I'a) o (I'b) o la respectiva mezcla racémica (Ia, I'a) o (Ib, I'b) se obtiene en una forma de base libre y, opcionalmente dicha forma de base libre se convierte en una sal de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/066559.

Solicitante: NEWRON PHARMACEUTICALS S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIA ARIOSTO, 21 20091 BRESSO (MI) ITALIA.

Inventor/es: PONZINI, FRANCESCO, SALVATI, PATRICIA, CANEVOTTI, RENATO, BARBANTI, ELENA, FARAVELLI,LAURA.

Fecha de Publicación: 8 de Noviembre de 2017.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/165 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
C07C231/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › por reacciones que no implican la formación de grupos carboxamido.
C07C237/08 C07C […] › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos.
C07C251/24 C07C […] › C07C 251/00 Compuestos que contienen átomos de nitrógeno, unidos por enlaces dobles a una estructura carbonada (compuestos diazo C07C 245/12). › con átomos de carbono de grupos imino unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.

PDF original: ES-2655706_T3.pdf

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