Derivados de hidroxilamina.

Uso de un compuesto de la fórmula general (I):**Fórmula**

en la que:

n es 0, 1 ó 2;

R1 y R2, independientemente uno de otro, son H, OH o OCH3;

R3 es H o CH3;

R4 es H, alquilo C1-C3 lineal o ramificado o, conjuntamente con R3, forma un anillo carbocíclico de cinco asiete miembros;

y R5 y R6, independientemente uno de otro, son H o alquilo C1-C5lineal o ramificado

para la preparación de composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de trastornos del sistemanervioso central y periférico seleccionados entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de los cuerposde Lewy, enfermedad de Parkinson, encefalopatías espongiformes, enfermedad de Huntigton y amiloidosisAA sistémica incluyendo la amiloidosis primaria del sistema nervioso periférico y para la diagnosis dedichos trastornos.

Derivados de hidroxilamina La presente invención se refiere a derivados hidroxilamino de la fórmula general siguiente (I)

en la que:

n es 0, 1 ó 2;

R1 y R2, independientemente uno de otro, son H, OH o OCH3;

R3 es H o CH3;

R4 es H, alquilo C1-C3 lineal o ramificado o, conjuntamente con R3, forma un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros;

y R5 y R6, independientemente uno de otro, son H o alquilo C1-C5 lineal o ramificado y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de medicamentos útiles para la prevención, tratamiento y diagnosis de trastornos degenerativos centrales y periféricos relacionados con el plegamiento incorrecto y/o desagregación de proteínas.

La invención se refiere igualmente a nuevos compuestos incluidos en la fórmula anterior (I) , a un procedimiento para la preparación de dichos compuestos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y su uso en el tratamiento y diagnosis de trastornos degenerativos del sistema nervioso central y periférico tales como los causados por la formación de fibrillas de péptido amiloide-beta, alfa-sinucleína, proteína de prión y huntingtina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, encefalopatías espongiformes, enfermedad de Huntington y amiloidosis AA sistémica incluyendo la amiloidosis primaria del sistema nervioso periférico.

Antecedentes de la invención En años recientes se ha encontrado que diversos trastornos neurodegenerativos están causados por el plegamiento incorrecto y/o desagregación de proteínas.

Una etapa de las más importantes e inicial de la enfermedad de Alzheimer (AD) , por ejemplo, implica la escisión proteolítica de la APP (proteína precursora amiloide) que libera péptidos aa cortos 40, 42 y 43 (amiloide beta 1-40, 142, y 1-43) . La degeneración de neuronas es debida a la polimerización de péptidos amiloides beta (Aβ) y el subsiguiente depósito neuronal (amiloide) . El Aβ monómero es un producto del metabolismo normal y no es tóxico para las células neuronales. Como tal, forma conjuntos multiméricos y poliméricos de sí mismo. El Aβ adquiere potente toxicidad para las células neuronales. En consecuencia, la inhibición de este proceso de polimerización ha sido identificado como una vía potencial para el tratamiento de la AD y de todas las otras patologías relacionadas en las que el sello anatomopatológico es la presencia de depósito de Aβ.

Los trastornos de tipo amiloide podrían estar mucho más difundidos de lo que previamente se pensaba, y podrían incluir muchas patologías neurodegenerativas y neuromusculares comunes, así como la enfermedad priónica. Las enfermedades priónicas pueden ser o bien esporádicas o bien infecciosas, y hasta recientemente no se ha sabido que estaban asociadas con el plegamiento incorrecto y la deposición de proteínas. Los priones están compuestos únicamente de una isoforma de proteína prión plegada incorrectamente (PrPSc) de una proteína huésped glucolípidamente anclada. Los pacientes con enfermedades del prión desarrollan disfunción neurológica progresiva. Las enfermedades priónicas son invariablemente letales y no existe terapia eficaz hasta ahora. Los compuestos que

inhiben la formación de PrPSc que incluyen el rojo Congo, son eficaces en células cultivadas infectadas con tembladera.

Se ha encontrado que la formación de depósitos intraneuronales, denominados cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy, es debida a agregados de otra proteína, alfa-sinucleína, cuyo plegamiento incorrecto y agregado incorrecto se estima igualmente que es una de las causas tanto de la AD como de la enfermedad de Parkinson.

El documento US 3.184.510 divulga N-alcoxi y N-hidroxifeniletilaminas de la fórmula general siguiente:

en la que X e Y, independientemente uno de otro, son H, OH o OCH3;

Z es H o OH;

R es H o CH3;

R’ es H, CH3, C2H5, C3H7 o i-C3H7;

R’’ es CH3, C2H5, C3H7 o i-C3H7

y su uso para mantener y/o aumentar la presión sanguínea, su uso como vasoconstrictores locales y/o en la relajación de los músculos lisos bronquiales y del tracto intestinal, en la dilatación de la pupila y en la estimulación de nervios adrenérgicos. No se divulga actividad sobre el SNC.

El Documento GB 1.062.299 divulga derivados 3, 4-dihidrofenilpropano de la fórmula general Ar-CH2-C (CH3) -NH (OR) en la que Ar es 3, 4-dihidroxifenilo y R es H o alquilo C1-C8, como agentes hipertensores.

Major, R.T. y Ohly, K.W.J. (Med. and Pharmaceut. Chem., vol. 4, págs. 51-65, (1961) ) describen la síntesis de Nalcoxi-N- (2-fenil) -isopropilaminas de fórmula C6H5CH2CH (CH3) NHOR en la que R es CH3, C2H5 o i-C3H7, y ensayaron los compuestos para determinar la actividad inhibidora de MAO.

Benigton, F.; Morin, R.D. y Clark, L.C. Jr. (J. Med. Chem., vol. 8, págs. 100-104, (1965) ) describen la síntesis de 1aril-2-hidroxiamino-y 1-aril-2-metoxiamino-propanos substituidos en el anillo y demostraron que los compuestos fueron estimulantes centrales generales.

Kendfe y otros describen en Tetrahedron Letters, vol. 14, págs. 1699-1702, (1991) la síntesis de derivados hidroxilamino usando diyoduro de samario como agente reductor.

Ninguno de los documentos anteriormente mencionados menciona el uso de los compuestos como inhibidores de proteína y/o la agregación de fibrillas peptídicas.

El Documento WO 99/62505 describe un procedimiento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo que comprende la administración de compuestos capaces de inhibir la unión de un péptido amiloide beta a receptores de acetilcolina nicotínicos alfa-7.

Esta solicitud de patente reivindica compuestos de la fórmula general:

en la que R2 está seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo o aralquilo C7-C10 y R3 está seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquenilo C3-C10.

El Documento WO 01/30979 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden N-hidroxilaminas primarias de la fórmula general NHORCR1R2R3, en la que R1, R2 y R3, están independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo (C1-C10) substituido o no substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, carboxilo, amino, nitro, nitroso, oxima, hidrazona, azo, tiol, sulfonilo y haluro y su uso para la reducción de daño oxidativo.

Descripción de la invención La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: n es 0, 1 ó 2; R1 y R2, independientemente uno de otro, son H, OH o OCH3; R3 es H o CH3; 15 R4 es H, alquilo C1-C3 lineal o ramificado o, conjuntamente con R3, forma un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros; y R5 y R6, independientemente entre sí, son H o alquilo C1-C5 lineal o ramificado para la preparación de composiciones farmacéuticas para la prevención, tratamiento, diagnosis de trastornos del sistema nervioso central y periférico que implican el plegamiento incorrecto y/o agregación incorrec20 ta de proteínas, por ejemplo trastornos causados por la formación de fibrillas de péptido amiloide beta, alfasinucleína, proteína prión y huntingtina, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de los cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, encefalopatías espongiformes, enfermedad de Huntigton y amiloidosis AA sistémica incluyendo la amiloidosis primaria del sistema nervioso periférico. La invención se refiere igualmente a compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente y a sales 25 farmacéuticamente aceptables de los mismos con la condición de que: R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno; cuando n es 0, R1 y R2 son ambos hidroxilo, R3 y R5 son hidrógeno, R4 no puede ser CH3 (Documento GB 1.062.299) ; 30 cuando n es 0, R3 es H y R4 es H o CH3, R6 no puede ser alquilo C1-C3 lineal o ramificado (Documento EE.UU 3.184.510) ;

y que los compuestos no pueden ser:

● 1- (4-hidroxifenil) -2-hidroxilaminoetano, (J. Biol. Chem., vol. 254, págs. 8575-8583, (1979) ) ;

● 1- (4-hidroxifenil) -2-hidroxilaminopropano, (J. Pharm. Pharmac., vol. 25, págs. 708-717, (1973) ) ;

● 1- (4-metoxifenil) -2-hidroxilaminopropano, (J. Med. Chem., vol. 8, págs. 100-104, (1965) , J. Pharm. Pharmac., vol. 25, págs. 708-717, (1973) ) ;

● 1- (3, 4-dimetoxifenil) -2-hidroxilaminopropano, (J. Med. Chem., vol. 8, págs. 100-104, (1965) , Tetrahedron, vol. 31, págs. 1531-153, (1975) , Tetrahedron, vol. 31, págs. 2595-1535, (1975) ) ;... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de la fórmula general (I) :

en la que:

n es 0, 1 ó 2; R1 y R2, independientemente uno de otro, son H, OH o OCH3; R3 es H o CH3; R4 es H, alquilo C1-C3 lineal o ramificado o, conjuntamente con R3, forma un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros; 10 y R5 y R6, independientemente uno de otro, son H o alquilo C1-C5lineal o ramificado para la preparación de composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y periférico seleccionados entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de los cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, encefalopatías espongiformes, enfermedad de Huntigton y amiloidosis AA sistémica incluyendo la amiloidosis primaria del sistema nervioso periférico y para la diagnosis de 15 dichos trastornos.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado entre el grupo constituido por:

● N- (1-metil-2- (3-hidroxi-fenil) -etil) -O-etilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3-hidroxi-fenil) -etil) -N-propil-O-etilhidroxilamina; 20 ● N- (1-metil-2- (3, 4-dihidroxi-fenil) -etil) -hidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3, 4-dihidroxi-fenil) -etil) -O-etilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3, 4-dihidroxi-fenil) -etil) -O-metilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3, 4-dihidroxi-fenil) -etil) -N-propil-O-etilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3-metoxi-fenil) -etil) -O-etilhidroxilamina; 25 ● N- (1-metil-2- (3-metoxi-fenil) -etil) -N-propil-O-etilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil) -O-etilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil) -N-propil-O-etilhidroxilamina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto de fórmula general (I)

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

n es 0, 1 ó 2;

R1 y R2, independientemente uno del otro, son H, OH o OCH3;

R3 es H o CH3;

R4 es H, alquilo C1-C3lineal o ramificado o, conjuntamente con R3, forma un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros;

y R5 y R6, independientemente uno del otro, son H o alquilo C1-C5lineal o ramificado con la condición de que:

R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno;

cuando n es 0, R1 y R2 son ambos hidroxilo, R3 y R5 son hidrógeno, R4 no puede ser CH3;

cuando n es 0, R3 es H y R4 es H o CH3, R6 no puede ser alquilo C1-C3lineal o ramificado; y que los compuestos no pueden ser:

● 1- (4-hidroxifenil) -2-hidroxilaminoetano,

● 1- (4-hidroxifenil) -2-hidroxilaminopropano,

● 1- (4-metoxifenil) -2-hidroxilaminopropano,

● 1- (3, 4-dimetoxifenil) -2-hidroxilaminopropano,

● 1- (4-metoxifenil) -4-hidroxilaminobutano,

● 1- (3-metoxifenil) -2-hidroxilaminopropano,

● 1- (3, 4-dimetoxifenil) -2-hidroxilaminoetano,

● N-metil-1- (3, 4-dimetoxifenil) -2-hidroxilaminopropano,

● 1- (3-metoxi-4-hidroxifenil) -2-hidroxilaminopropano,

● N-metil-1- (3-metoxi-4-hidroxifenil) -2-hidroxilaminopropano,

● N-metil-1- (3, 4-dimetoxifenil) -2-hidroxilaminopropano.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 seleccionado entre el grupo constituido por:

● N- (5-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -O-metilhidroxilamina;

● N- (5-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -O-etilhidroxilamina;

● N- (5-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -N-propil-O-etilhidroxilamina;

● N- (5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -O-metilhidroxilamina;

● N- (5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -O-etilhidroxilamina;

● N- (5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -N-propil-O-etilhidroxilamina;

● N- (5, 6-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -O-metilhidroxilamina; 16

● N- (5, 6-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -O-etilhidroxilamina;

● N- (5, 6-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -N-propil-O-etilhidroxilamina;

● N- (5, 6-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -N-butil-O-etilhidroxilamina;

● N- (5, 6-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -N-butil-O-propilhidroxilamina;

● N- (5, 6-dimetoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -O-metilhidroxilamina;

● N- (5, 6-dimetoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -O-etilhidroxilamina;

● N- (5, 6-dimetoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -N-propil-O-etilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3-hidroxi-fenil) -etil) -hidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3-hidroxi-fenil) -etil) -N-metilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3-hidroxi-fenil) -etil) -N-propilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3, 4-dihidroxi-fenil) -etil) -N-propilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3-metoxi-fenil) -etil) -N-metilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3-metoxi-fenil) -etil) -N-propilhidroxilamina;

● N- (1-metil-2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil) -N-propilhidroxilamina;

● N- (5-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftalenil-metil) -O-etilhidroxilamina;

● N- (5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftalenil-metil) -O-etilhidroxilamina;

● N- (5, 6-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftalenil-metil) -O-etilhidroxilamina;

● N- (5, 6-dimetoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftalenil-metil) -O-etilhidroxilamina;

● N- (5-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftalenil-metil) -N-propil-O-etilhidroxilamina;

● N- (5-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftalenil-metil) -N-propil-O-etilhidroxilamina;

● N- (5, 6-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftalenil-metil) -N-propil-O-etilhidroxilamina;

● N- (5, 6-dimetoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftalenil-metil) -N-propil-O-etilhidroxilamina;

● N- (2-metil-3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -propil) -hidroxilamina;

● N- (2-metil-3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -propil) -O-etilhidroxilamina;

● N- (2-metil-3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -propil) -N-metilhidroxilamina;

● N- (2-metil-3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -propil) -N-propilhidroxilamina;

● N- (2-metil-3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -propil) -N-propil-O-etilhidroxilamina;

● N- (2-metil-3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -propil) -hidroxilamina;

● N- (2-metil-3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -propil) -O-etilhidroxilamina;

● N- (2-metil-3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -propil) -N-metilhidroxilamina;

● N- (2-metil-3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -propil) -N-propilhidroxilamina;

● N- (2-metil-3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -propil) -N-propil-O-etilhidroxilamina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 3 en una mezcla con excipientes y/o vehículos adecuados.