Fumarato de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo.

Una composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y,

como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)

uno de sus N-óxidos o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, y que comprende además un agente humectante.

Fumarato de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo La presente invención se refiere a composiciones de la sal de tipo fumarato de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo según se reivindica.

El documento WO 03/16306 describe derivados de pirimidina que inhiben la replicación del VIH, entre ellos 4-[[4-[[4 (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.

El documento WO 04/0162581 describe procesos para preparar 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo.

El 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, en particular el isómero E, presenta una excelente actividad inhibitoria de la replicación del VIH para el VIH de origen natural, así como para cepas de VIH resistentes a fármacos y resistentes a múltiples fármacos (es decir, cepas que se han vuelto resistentes a uno o varios fármacos conocidos en la materia) . Por lo tanto, el compuesto podría ser un buen candidato para el desarrollo de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH.

Sin embargo, una elevada actividad farmacológica y un perfil farmacológico satisfactorio no son los únicos factores que determinan la capacidad de un compuesto para llegar a convertirse en un fármaco.

Un buen candidato para convertirse en fármaco también debería ser preferentemente química y físicamente estable, debería presentar un perfil toxicológico aceptable y debería presentar una biodisponibilidad aceptable.

La biodisponibilidad del compuesto afecta a la dosis del compuesto que se debe administrar para alcanzar una concentración terapéuticamente eficaz del compuesto en el paciente. Los compuestos con una biodisponibilidad baja se deben administrar en dosis más elevadas, en comparación con los compuestos que presentan una mayor biodisponibilidad. Las posibles consecuencias de la necesidad de dosis más elevadas pueden comprender: un mayor riesgo de sufrir efectos adversos, un aumento del tamaño de la forma farmacéutica y un aumento de la frecuencia de administración. Estos factores pueden afectar al cumplimiento de la terapia antirretroviral. El cumplimiento de la terapia constituye uno de los factores más importantes que determinan la eficacia de un tratamiento contra el VIH. El aumento de la frecuencia de la dosis y el aumento del tamaño de las pastillas podrían provocar un menor cumplimiento de la terapia y, por lo tanto, una menor eficacia de la terapia.

Por consiguiente, cuando se diseña un medicamento para el tratamiento del VIH, es preferible disponer de un compuesto activo con una biodisponibilidad aceptable.

La biodisponibilidad de un compuesto diseñado para ser administrado oralmente depende de la solubilidad de los compuestos en agua, así como de la permeabilidad de los compuestos (su capacidad para ser absorbidos a través de la membrana intestinal) .

El Sistema de clasificación de agentes biofarmacéuticos o BCS (por sus siglas en inglés, Biopharmaceutics Classification System) constituye un marco científico para la clasificación de sustancias farmacológicas que se basa en su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal. Según la BCS, las sustancias farmacológicas se clasifican como se indica a continuación:

Clase 1: Solubilidad elevada -Permeabilidad elevada Clase 2: Solubilidad baja - Permeabilidad elevada Clase 3: Solubilidad elevada -Permeabilidad baja Clase 4: Solubilidad baja - Permeabilidad baja Los compuestos con una solubilidad baja o una permeabilidad baja (clases de 2 a 4) pueden presentar una biodisponibilidad baja cuando se administran oralmente.

El 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo en forma de base libre se puede clasificar como un compuesto de clase 2 según la BCS y, por lo tanto, presenta una solubilidad baja en agua. El 4[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo no solo presenta una solubilidad baja en agua, sino también en un entorno ácido. Como consecuencia, cuando se administra oralmente en una forma farmacéutica sólida convencional, cabe esperar que presente una biodisponibilidad baja.

Frente a un compuesto de clase 2 según la BCS diseñado para administración oral, un experto en la tecnología farmacéutica recurriría a explorar las posibilidades de mejorar la solubilidad del compuesto, por ejemplo, preparando una sal adecuada. También se siguió esta ruta para el 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2

pirimidinil]amino]benzonitrilo.

Parece ser que las sales preparadas solo presentaron una solubilidad ligeramente mejorada en agua y en HCl. Las sales preparadas siguen perteneciendo a la clase 2 según la BCS. Por lo tanto, también cabría esperar una 5 biodisponibilidad baja para las sales preparadas.

De forma inesperada, se acaba de descubrir que la sal de tipo fumarato (CH (COOH) =CH (COOH) trans) de 4-[[4-[[4 (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, en particular su isómero E, presenta una biodisponibilidad in vivo significativamente mejorada, en comparación con la base libre. De hecho, la presente sal administrada como una forma farmacéutica sólida presenta una biodisponibilidad in vivo comparable a la biodisponibilidad de la base libre administrada como una solución en PEG 400 oral.

Debido a su mayor biodisponibilidad in vivo, la sal de tipo fumarato se puede formular sin que sea necesario emplear técnicas complejas de formulación.

También se ha descubierto que la sal de tipo fumarato de la presente invención no es higroscópica y es tanto física como químicamente estable en diferentes condiciones de humedad y temperaturas.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) , es decir, la sal de tipo fumarato 20 (CH (COOH) =CH (COOH) trans) de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, uno de sus N-óxidos o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas.

Por lo tanto, la presente invención se refiere, en particular, a una composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad 25 terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)

uno de sus N-óxidos o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, y que comprende además un agente 30 humectante.

Se pretende que las formas de tipo N-óxido del presente compuesto de fórmula (I) comprendan los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se han oxidado hasta obtener el denominado Nóxido.

La expresión “formas estereoquímicamente isoméricas”, según se emplea previamente en la presente, define todas las formas estereoisoméricas posibles que el compuesto de fórmula (I) y los N-óxidos o aminas cuaternarias puedan poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la denominación química del compuesto se refiere a la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, así como a cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y los N-óxidos, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente exentos de los otros isómeros. Obviamente, se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas del compuesto de fórmula (I) queden englobadas en el alcance de esta invención.

El compuesto de fórmula (I) puede presentar 2 configuraciones estereoquímicas en el doble enlace de la cadena de 45 cianoetenilo, es decir, la configuración E (Entgegen) (isómero E) y la configuración Z (Zusammen) (isómero Z) . Los términos E y Z son de uso común para los expertos en la materia.

Una realización particular del compuesto de fórmula (I) consiste en el isómero E, es decir, un compuesto de fórmula (I-a) 50

Otra realización particular del compuesto de fórmula (I) consiste en el isómero Z, es decir, un compuesto de fórmula (I-b)

Siempre que se haga referencia en la presente al isómero E, se pretende incluir el isómero E puro o cualquier mezcla isomérica de los isómeros E y Z en la que el isómero E esté presente de forma predominante, es decir, una mezcla isomérica que contenga más de un 50% o, en particular, más de un... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)

uno de sus N-óxidos o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, y que comprende además un agente 10 humectante.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I-a)

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el agente humectante es Tween.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende los 20 siguientes porcentajes en peso en función del peso total de la composición:

(a) de un 5 a un 50% de principio activo;

(b) de un 0.01 a un 5% de un agente humectante;

(c) de un 40 a un 92% de un diluyente; 25 (d) de un 0.1 a un 5% de un deslizante.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición se presenta en forma de un comprimido.

30 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, la cual está recubierta con una película.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 que presenta la siguiente composición en peso en función del peso total del núcleo del comprimido:

(a) de un 5 a un 50% de principio activo;

(b) de un 0.01 a un 5% de un agente humectante;

(c) de un 40 a un 92% de un diluyente;

(d) de un 0 a un 10% de un polímero;

(e) de un 2 a un 10% de un disgregante; 40 (f) de un 0.1 a un 5% de un deslizante;

(g) de un 0.1 a un 1.5% de un lubricante.

8. El uso de una composición farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección por VIH.