Una composición adecuada para administración parental en un sujeto,

comprendiendo dicha composicióndaunorubicina y citarabina encapsuladas en liposomas, en una relación molar de daunorubicina:citarabina deaproximadamente 1:5, y

en la que los liposomas comprenden diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), diestearoilfosfatidil-5 glicerol (DSPG) ycolesterol en una relación molar de aproximadamente 7:2:1.

Formulaciones liposomales de agentes de antraciclina y análogos de citidina

Campo técnico

La invención se refiere a composiciones para mejorar la liberación de combinaciones de agentes terapéuticos. Más particularmente, la invención se refiere a sistemas de liberación que proporcionan combinaciones del agente de antraciclina daunorubicina y el análogo de citidina citarabina.

Técnica antecedente

La progresión de muchas enfermedades que ponen en peligro la vida tales como cáncer, SIDA, enfermedades infecciosas, trastornos inmunes y trastornos cardiovasculares está influenciada por múltiples mecanismos moleculares. Debido a esta complejidad, la obtención de curaciones con un solo agente se ha encontrado con un éxito limitado. De esta manera, con frecuencia se han usado combinaciones de agentes para combatir la enfermedad, particularmente en el tratamiento de cánceres. Parece ser que hay una fuerte correlación entre el número de agentes administrados y las tasas de la curación para cánceres tales como la leucemia linfocítica aguda y el cáncer colorrectal metastásico (Frei, et al., Clin. Cancer Res. (1998) 4: 2027-2037; Fisher, M. D.; Clin Colorectal Cancer (2001) Aug; 1 (2) : 85-6) .

Los antibióticos de antraciclina tales como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina y sus derivados comprenden agentes antineoplásicos conocidos. Principalmente se emplean fármacos basados en daunorubicina, tales como clorhidrato de daunorubicina, porque se intercalan con el ADN, influyendo en diversas funciones del ADN, incluyendo la síntesis de ADN y ARN. Presentan actividad contra la leucemia linfocítica aguda, la leucemia granulocítica aguda, la leucemia mielocítica aguda, la fase aguda de la leucemia mielocítica crónica y la leucemia no linfocítica aguda. Se ha demostrado que la doxorubicina es eficaz en el tratamiento de leucemias agudas, linfomas malignos y tumores sólidos seleccionados tales como tumores de cáncer de mama. La idarubicina presenta una actividad similar a estos antimetabolitos y se ha usado junto con citarabina para la leucemia mieloide aguda (LMA) de cariotipo adverso. Giles, F.J., et al., J. Clin. Oncol. (2003) 21 (9) : 1722-7.

Los análogos de citidina, incluyendo tres ejemplos de dichos análogos citarabina, 5-Azacitidina y gemcitabina, son agentes antineoplásicos conocidos. Por ejemplo, estos compuestos han demostrado eficacia para inhibir la síntesis de ADN en leucemia y células cancerosas. Estas propiedades han permitido que estos compuestos traten eficazmente la leucemia mielocítica aguda, la leucemia linfoblástica aguda y síndromes mielodisplásicos, cáncer pancreático y cáncer de pulmón.

El documento US 2004/0052864 analiza la administración de un inhibidor de la metilación de ADN no encapsulado y un agente antineoplásico no encapsulado, de forma individual o en un cóctel de fármacos libres, para el tratamiento de enfermedades asociadas con una proliferación celular anormal. Sin embargo, en esta publicación no se sugirieron preparaciones farmacéuticas diseñadas para controlar la liberación o las semividas de los fármacos.

De forma similar, la Patente de Estados Unidos Nº 5.736.155 analiza la preparación de agentes neoplásicos encapsulados en liposomas. Se contempla que los agentes antineoplásicos individuales y múltiples se administran de forma simultánea o secuencial, sin embargo, no se sugirió la combinación de un antibiótico de antraciclina junto con un análogo de citidina.

El documento US 2003/0147945 desvela composiciones que comprenden vehículos de liberación que tienen asociadas de forma estable con los mismos combinaciones no antagonistas de dos o más agentes que, según se indica, son útiles para conseguir efectos no antagonistas cuando se administran las combinaciones de fármacos.

Hay varios inconvenientes que limitan el uso terapéutico de cócteles de fármacos. Por ejemplo, la administración de cócteles de fármacos libres con frecuencia da como resultado una eliminación rápida de uno o todos los fármacos antes de alcanzar el sitio del tumor. Por esta razón, muchos fármacos se han incorporado en vehículos de liberación diseñados para “protegerlos” de mecanismos que de otra manera darían como resultado su eliminación del torrente sanguíneo. Es bien sabido que los liposomas tienen la capacidad de proporcionar este efecto “protector” y, por lo tanto, pueden prolongar la semivida de agentes terapéuticos. Sin embargo, la formulación de fármacos específicos o más de un fármaco en vehículos de liberación ha resultado ser difícil porque la composición de lípidos del vehículo con frecuencia afecta de forma diferente a la farmacocinética de los fármacos individuales. Por lo tanto, una composición que es adecuada para la retención y liberación de un fármaco puede no ser adecuada para la retención y liberación de un segundo fármaco.

Los investigadores de la presente invención han identificado formulaciones de vehículos de liberación particulares necesarias para acomodar una combinación de una antraciclina y un análogo de citidina (particularmente, daunorubicina y citarabina) , que dan como resultado una retención superior de los fármacos y una liberación sostenida de fármaco de cada agente. Además, han demostrado que pueden mantenerse satisfactoriamente relaciones sinérgicas de estos fármacos, cuando se encapsulan en liposomas, en el compartimento sanguíneo a lo largo del tiempo, dando como resultado una mayor eficacia en comparación con el cóctel de fármacos libres y los fármacos individuales en liposomas.

Divulgación de la invención

La invención se refiere a composiciones para administrar cantidades eficaces de combinaciones de fármacos de antraciclina y análogo de citidina (es decir, daunorubicina con citarabina) usando vehículos de liberación liposomales que tienen asociados de forma estable con los mismos al menos uno de dichos agentes de antraciclina y uno de dichos fármacos basados en análogo de citidina. Estas composiciones permiten que dichos dos o más agentes se liberen en el sitio de enfermedad de una forma coordinada, asegurando de esta manera que los agentes estén presentes en el sitio de enfermedad en una relación deseada. Este resultado se conseguirá tanto si los agentes se co-encapsulan en un vehículo de liberación basado en lípidos, como si se encapsulan en vehículos de liberación basados en lípidos separados administrados de tal forma que se mantengan relaciones deseadas en el sitio de enfermedad. La farmacocinética (PK) de la composición se controla por los propios vehículos de liberación basados en lípidos de tal forma que se consigue una liberación coordinada (siempre que las PK de los sistemas de liberación sean comparables) .

De esta manera, en un aspecto, la invención proporciona una composición de liposomas para administración parenteral que comprende daunorubicina y citarabina asociadas con los liposomas en una relación no antagonista terapéuticamente eficaz como se define en la reivindicación 1. La relación no antagonista terapéuticamente eficaz de los agentes se determina evaluando la actividad o los efectos biológicos de los agentes en cultivos celulares relevantes o sistemas sin células, así como en homogeneizados de tumor procedentes de biopsias de pacientes individuales, en un intervalo de concentraciones. Puede usarse cualquier método que dé como resultado la determinación de una relación de agentes que mantenga un efecto terapéutico deseado.

La composición comprende al menos una de las antraciclinas mencionadas anteriormente y uno de los agentes de citidina mencionados anteriormente en una relación molar entre la antraciclina y el agente de citidina que presenta un efecto biológico deseado en las células relevantes en cultivo, sistemas sin células u homogeneizados de tumor. La relación es la relación a la que los agentes son no antagonistas. Por células “relevantes”, los solicitantes se refieren a al menos un cultivo celular o línea celular que es apropiada para el ensayo del efecto biológico deseado. Cuando estos agentes se usan como agentes antineoplásicos, las células “relevantes” son las de líneas celulares identificadas por el Programa de Desarrollo Terapéutico (DTP) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) /Institutos Nacionales de la Salud (NIH) como útiles en su programa de descubrimiento de fármacos anticancerosos. Actualmente, la investigación del DTP utiliza 60 líneas de células tumorales humanas... [Seguir leyendo]

1. Una composición adecuada para administración parental en un sujeto, comprendiendo dicha composición daunorubicina y citarabina encapsuladas en liposomas, en una relación molar de daunorubicina:citarabina de aproximadamente 1:5, y

en la que los liposomas comprenden diestearoil fosfatidilcolina (DSPC) , diestearoilfosfatidil-glicerol (DSPG) y colesterol en una relación molar de aproximadamente 7:2:1.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que daunorubicina y citarabina están co-encapsuladas.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2 para uso en un método para tratar leucemia en un sujeto.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que el sujeto es un ser humano.