Formulaciones farmacológicas de platino mejoradas.

Una composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa en un sujeto,

en la que la composición comprende:

liposomas que consisten en fosfatidilglicerol (DPPG) o diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG); colesterol (Col) y cantidades equimolares de diestearoil fosfatidilcolina (DSPC) y dipalmitoilfosfatidilcolna (DPPC) que encapsulan un fármaco a base de platino.

en combinación con una camptotecina hidrosoluble encapsulada en liposomas, en los que los liposomas que encapsulan el fármaco a base de platino consisten en DSPC:DPPC:DSPG:Col o DSPC:DPPC:DPPG:Col en una proporción molar 35:35:20:10.

Formulaciones farmacológicas de platino mejoradas

Campo técnico

La invención se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, en el que las composiciones proporcionan una encapsulación y liberación mejoradas de fármacos a base de platino. Más particularmente, la invención se refiere a sistemas de liberación de fármacos de platino que proporcionan una eficacia terapéutica superior y se combinan con eficacia con agentes terapéuticos adicionales para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.

Técnica anterior En los últimos años, los agentes terapéuticos basados en metales han desempeñado un papel importante en los tratamientos quimioterapéuticos. En particular, se está demostrando que los compuestos basados en platino son algunos de los fármacos antineoplásicos más eficaces usados en la práctica clínica. Los agentes de platino se usan principalmente porque forman aductos de ADN que bloquean la síntesis de ADN y ARN e inducen apoptosis. Cisplatino, carboplatino y oxaliplatino dominan el mercado mundial del cáncer con platino y se ha convertido en elementos cruciales en la práctica de atención convencional para numerosos tumores sólidos, incluidos los cánceres de ovarios, pulmón, colorrectal, testicular, vejiga urinaria, gástrico, melanoma y de cabeza y cuello. El oxaliplatino tiene un mecanismo de acción diferente al del cisplatino o el carboplatino y se ha demostrado que es especialmente importante en los tratamientos contra cánceres que han exhibido resistencia contra un tratamiento de primera línea con cisplatino o carboplatino.

Uno de los inconvenientes del uso de fármacos a base de platino es la toxicidad. Los efectos secundarios habituales incluyen daños renales y nerviosos, pérdida de audición high-end y náuseas y vómitos prolongados. El cisplatino, en particular, tiene una semivida muy corta en sangre, lo que tiene como resultado nefrotoxicidad aguda debido a la excreción del fármaco por los riñones. Debido a que el fármaco se eliminar tan rápidamente, es necesaria la administración de dosis elevadas con el fin de lograr una actividad terapéutica. El aumento del índice terapéutico (aumento de la eficacia sin aumentar la toxicidad) de estos fármacos es una necesidad continua en el campo y todavía no se ha divulgado un método ideal.

En los últimos años, se han investigado los vehículos de liberación de fármacos por su capacidad para mejorar la vida de circulación del cisplatino con el fin de reducir la toxicidad y aumentar la eficacia. Lo ideal sería que tales sistemas vehículo permanezcan en la circulación durante largos períodos de tiempo, para como a acumularse en sitios de tumor y liberar gradualmente el fármaco a fin de ejercer sus efectos terapéuticos. Uno de los inconvenientes de los vehículos de liberación de platino actuales es que las formulaciones que están diseñadas para cargar cantidades suficientes de fármaco y circular durante un tiempo prolongado muestran poca actividad terapéutica. Se ha propuesto que la mala biodisponibilidad del fármaco a base de platino encapsulado es la razón de la menor actividad óptima. A este respecto, los vehículos de liberación que contienen fármaco se eliminan del cuerpo antes de liberar el fármaco de los liposomas en el sitio de la enfermedad. Otras formulaciones de liposomas liberan el fármaco rápidamente y muestran alguna actividad aún no óptima. Es probable en el presente documento que el fármaco liberado se elimine del cuerpo antes de que tenga tiempo suficiente para acumularse en el sitio de la enfermedad.

SPI-077 es una formulación liposómica pegilada de cisplatino hecha de fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC) , diestearil fosfatidiletanolamina-polietilenglicol (DSPE-PEG) y colesterol. En ensayos clínicos se ha estudiado extensamente como tratamiento para los cánceres de cabeza y cuello, de ovarios y de pulmón no microcítico (véanse las patentes de EE.UU. Nº 5.945.122 y 6.126.966) . La presencia del polímero de PEG hidrófilo recubriendo las superficies interior y exterior de los liposomas actúa potenciando la vida útil de circulación de estos vehículos evadiendo el aclaramiento mediante los macrófagos del sistema inmunológicos. Aunque está diseñado para cargar cisplatino y acumularse en el sitio del tumor, los datos de fase II muestran que SPI-077 parece inferior al cisplatino convencional en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (Thatcher, et al. (1995) Ann Oncol 6:S83-S95) . Los propios autores afirman que la actividad terapéutica mínima es probablemente debida a la "liberación insuficiente de cisplatino de los liposomas" (Meerum, et al. (2002) Cancer Chemother Pharmacol, 49:21 - 210) ; por tanto, aunque los liposomas pueden circular durante periodos prolongados de tiempo, el cisplatino no se libera de los liposomas y, en última instancia, se eliminan del cuerpo junto con los liposomas intactos.

Ensayos clínicos más recientes han investigador Lipoplatin, una formulación de cisplatino en micelas hecha de complejos de cisplatino-dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG) en al menos el 30% de etanol que están rodeadas por una bicapa lipídica compuesta por PC de soja, DSPE-metoxi-PEG y colesterol (véase la patente de EE.UU. 6.511.676) . La presencia de DPPG, un lípido de carga negativa, actúa aumentando el atrapamiento del cisplatino y estimulando la conversión en su forma aguada. El cisplatino tiene dos sitios de unión a ligando altamente reactivos que, cuando están en un entorno bajo en cloro de Lipoplatin, formarán complejo con el lípido DPPG con carga negativa. De forma similar a SPI-077, estos liposomas están rodeados por un recubrimiento de PEG que actúa potenciando la vida en circulación del vehículo. Los datos clínicos que comparan Lipoplatin con cisplatino libre en

pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado arrojan luz sobre el perfil farmacocinético de los fármacos en combinación con 5-FU (Jehn, et al. (2007) Anticancer Res., Jan-Feb; 27 (1A) :471 - 5) . Los autores indican que la formulación liposómica da lugar a "un mayor aclaramiento del cuerpo y semivida más corta que el cisplatino convencional" y que esto puede confirmar la observación clínica de menor toxicidad. La semivida terminal para este cisplatino liposomal fue de menos de la mitad que la del cisplatino libre y este aclaramiento más rápido podría conducir a una actividad terapéutica reducida.

Otros intentos para aumentar la actividad terapéutica del cisplatino incluyen la encapsulación en liposomas compuestos por fosfatidiletanolamina (PE) o fosfatidilcolina de huevo (EPC) (Hwang, et al (2007) /. of Dermatological Science; Apr., 46 (1) : 11 - 20) . Aunque los liposomas PE encapsularon niveles altos de cisplatino, se cargó cisplatino insignificante en los liposomas EPC. Los autores informan de que la presencia de un solo par de electrones en el átomo de nitrógeno del grupo de cabeza de la etanolamina permite que el cisplatino hidratado forme un quelato y, por tanto, permanece encapsulado. No obstante, sugieren que la ausencia del par solitario de electrones en el grupo de cabeza de la colina puede dar lugar a una barrera estérica para bloquear la captación de cisplatino al interior de los liposomas. Los autores también informan de que los liposomas EPC cargados con cisplatino demostraron una citotoxicidad más débil contra los melanomas en comparación con el cisplatino libre.

La solicitud de patente PCR internacional de propiedad conjunta nº WO04/087105 divulga composiciones de liposomas capaces de liberar fármacos a base de platino coencapsulados con fluoropirimidinas a proporciones específicas. Aunque los liposomas pudieron mantener con éxito una proporción platino:fluoropirimidina sinérgica en la sangre, no se divulgaron composiciones que contenían un agente de platino individualmente. Los liposomas descritos se desarrollaron exclusivamente para hacer coincidir las velocidades de liberación de ambos tipos de fármacos y no se describió la optimización de la liberación y la eficacia terapéutica de los agentes individuales. Además, los liposomas dan a conocer en el documento WO04 / 087105 estaban compuestos por combinaciones de lípido formador de vesículas cargado y no se consideraron ni describieron "liposomas mezclados" de la presente invención que están diseñadas específicamente para mejorar el índice terapéutico de los agentes de platino.

El documento EP 0280492 A2 describe el uso de liposomas mezclados, por ejemplo en el Ejemplo 21, en el que los liposomas contienen diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) y dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) , de modo que en el interior de los liposomas hay cisplatino. Las membranas de los liposomas no contienen colesterol... [Seguir leyendo]

1. Una composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa en un sujeto, en la que la composición comprende:

liposomas que consisten en fosfatidilglicerol (DPPG) o diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG) ; colesterol (Col) y cantidades equimolares de diestearoil fosfatidilcolina (DSPC) y dipalmitoilfosfatidilcolna (DPPC) que encapsulan un fármaco a base de platino. en combinación con una camptotecina hidrosoluble encapsulada en liposomas, en los que los liposomas que encapsulan el fármaco a base de platino consisten en DSPC:DPPC:DSPG:Col o DSPC:DPPC:DPPG:Col en una proporción molar 35:35:20:10.

2. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho fármaco a base de platino y dicha camptotecina están presentes en la composición en una relación molar que tiene un efecto citotóxico o citostático no antagonista para 15 las células relevantes o los homogeneizados de células tumorales.

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el fármaco a base de platino es cisplatino, carboplatino u oxaliplatino.

4. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en la que la camptotecina es irinotecán (CPT-11) , topotecán, 9-aminocamptotecina o lurtotecán, o una sal hidrófila de los mismos.

5. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en la que el fármaco a base de platino y la camptotecina están encapsulados en los mismos liposomas. 25

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los liposomas consisten en DSPC:DPPC:DSPG:Col a una relación molar de 35:35:20:10 y contienen irinotecán:cisplatino a una relación de 5:1 o 7:1.

7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el irinotecán y cisplatino están encapsuladas en los mismos liposomas.