Sistema mejorado de administración de taxano.

Una composición farmacéutica que comprende nanopartículas o micelas,

en donde dichas nanopartículas o micelas son formadas a partir de la asociación (i) de un conjugado de taxano acoplado con un ancla lipídica hidrófoba a través de un enlazante diglicolato con (ii) un lípido y/o un estabilizador anfifílico.

Sistema mejorado de administración de taxano Solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de los Estados Unidos Número de Serie 6/99,97 presentada el 28 de noviembre de 27 la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

Campo técnico

La invención pertenece al campo de la administración de fármacos, específicamente en el área de administración exitosa de taxanos con farmacocinética controlada.

Técnica anterior

El paclitaxel es un agente quimioterapéutico utilizado ampliamente para el tratamiento de un cierto rango de carcinomas. El material clínico es formulado en Cremophor® EL/etanol y es diluido con regulador antes de la administración. Hay muchos informes en la literatura que describen intentos de mejorar la formulación del paclitaxel utilizando micelas, liposomas o emulsiones 11 16,17. En casi todos los casos, sin embargo, es claro de los datos farmacocinéticos reportados que mientras que estos vehículos permiten formular el paclitaxel, no actúan como verdaderos vehículos de administración in vivo puesto que el fármaco rápidamente sufre partición fuera del vehículo con vidas medias del orden de minutos. Una excepción parece ser una formulación conocida como NK15.2 La NK15 es paclitaxel formulado en micelas compuestas de poli (etilenglicol)-poli (ácido aspártico) en el cual los grupos carboxilo están cubiertos con 4-fenilbutanol.

Se han hecho muchos intentos para producir profármacos de paclitaxel lipofílicos funcionales para mejorar el comportamiento del paclitaxel o para abordar problemas en las formulaciones asociados con el fármaco. Estos incluyen conjugados con fosfolípidos 3 1 colesterol5, ácidos grasos a-bromo 6, 1, ácido oleico 8, 9, fulereno 1 y ácido docosahexanoico. Estos profármacos fueron formulados en vehículos lipidíeos tales como liposomas 3 7 1, emulsiones oleosas 8| 9 o micelas 5| 6| 11. Además, la W26/14626 divulga conjugados de paclitaxel y otros fármacos con unidades estructurales hidrófobas que pueden existir en forma de partículas. La mayor parte de estos reportes reivindica la eficacia mejorada con respecto al paclitaxel en modelos ¡n vivo; sin embargo, en la mayoría de los casos no proveen información sobre la eliminación del fármaco en plasma ni presentan datos que se focalicen en la fase de eliminación del fármaco terminal más que en la fase de distribución temprana. La información sobre la eliminación del fármaco durante las primeras 24 horas después de la administración es el período de más interés significativo desde la perspectiva de administración a un tumor debido al fenómeno de permeabilidad de retención potenciada (EPR) observado con vehículos en partículas, incluyendo micelas y nanopartículas.

La invención es ejemplificada por una serie de profármacos de paclitaxel lipofílicos y formulaciones micelares/en nanopartículas asociadas. Se describen vehículos de administración en partículas con vidas medias de circulación prolongadas en donde la liberación del fármaco es modulada por la manipulación del grado de una hidrofobicidad ancla del lípido y la flexibilidad de los entrecruzadores del profármaco. La eficacia de los profármacos in vivo se demuestra dependiente de la naturaleza del enlace y de la rata de partición relativa del ancla lipídica.

Muchos regímenes de tratamiento quimioterapéutico involucran fármacos múltiples. Muchas combinaciones de fármacos actúan de manera sinérgica en relaciones apropiadas, pero de manera antagónica en otras relaciones en estudios basados en células. Cuando estos hallazgos son aplicados a estudios in vivo los diferentes comportamientos farmacocinéticos de los fármacos individuales cuando se administran en un cóctel con base acuosa convencionales alteran la relación administrada. Este problema ha sido resuelto utilizando vehículos para administración en partículas diseñados para coordinar la administración y liberación del fármaco tal como se describe en la publicación PCT W 3/28696. La presente invención ofrece una mejora que facilita el control en composiciones que incluyen paclitaxel y sus análogos, puesto que uno o más agentes antineoplásicos adicionales pueden ser formulados para imitar la farmacocinética de la composición de taxano.

Divulgación de la invención

La presente invención emplea profármacos de un taxano y vehículos de administración micelares o en nanopartículas para facilitar el control farmacocinético. Haciendo el taxano más hidrófobo y

consecuentemente más compatible con sistemas de administración basados en lípidos, la farmacocinética de las composiciones de taxano puede ser controlada. También es posible ajustar las propiedades de la formulación que contienen agentes antineoplásicos adicionales de tal manera que sus ratas de liberación efectivas in vivo son comparables con las del taxano. Los vehículos de micelas o nanopartículas lipofílicas 5 pueden ser utilizados para suspender estos profármacos y otros agentes en un ambiente acuoso.

Como se muestra más adelante, las partículas de profármacos de diglicolato de larga circulación proveen actividad terapéutica potenciada significativamente con respecto al paclitaxel formulado comercialmente en la dosis máxima tolerada; estos tipos de formulaciones son por lo tanto ventajosas per se.

Así, en un aspecto, la invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende nanopartículas 1 o micelas formadas a partir de un profármaco de un taxano, profármaco que es un conjugado de dicho taxano acoplado a una unidad estructural hidrófoba a través de un enlazante de glicolato en donde dicho profármaco está asociado con un estabilizador lipídico y/o anfifílico.

En otros aspectos, la invención está dirigida a métodos para administrar taxano usando las composiciones de la invención, para combinar las composiciones de la invención con formulaciones de agentes antineoplásicos 15 adicionales y administrar estos y con métodos para preparar estas composiciones y formulaciones.

Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1A y 1B son gráficas que muestran la eliminación de los profármacos de pruebas 1 y 2 medidos por HPLC (Figura 1 A) o retención relativa del fármaco (Figura 1B).

La Figura 2 muestra la eliminación de los profármacos 1-9 formulados en POPC/2kPS3k.

La Figura 3 muestra la eficacia relativa de los profármacos 1-7 en una formulación similar.

La Figura 4 muestra la eficacia de un profármaco 7 en diversas concentraciones en comparación con TaxolTM.

La Figura 5 muestra el cálculo de los equivalentes de paclitaxel del profármaco 7 requeridos para alcanzar

paridad con el Taxol.

Modos de ejecutar la invención

La invención provee composiciones que muestran características de administración mejoradas para un taxano formulado como profármaco acoplado a través de glicolato a una unidad estructural hidrófoba. Debido a que la farmacocinética de la formulación puede ser controlada manipulando la naturaleza de la unidad estructural hidrófoba, así como manipulando los componentes de las micelas o nanopartículas, pueden lograrse 3 características deseadas de administración del fármaco. Esta farmacocinética puede ser hecha para coincidir con la farmacocinética de las formulaciones que contienen otros agentes antineoplásicos, ofreciendo la oportunidad de un sistema mejorado de administración coordinada de fármaco mediante el cual la relación del agente antineoplásico y el fármaco de taxano administrados a un tumor permanece sustancialmente la misma que es administrada. Por lo tanto, una relación sinérgica, determinada in vitro, puede ser mantenida mediante 35 un factor tan pequeño como 1.5 o 2 utilizando la formulación de taxano mejorada en combinación con una formulación compatible de uno o más agentes antineoplásicos adicionales. Estas formulaciones son útiles, desde luego, en el tratamiento de cáncer y otras indicaciones hiperproliferativas. El mantenimiento de esta relación puede ser medido fácilmente determinando los niveles de los agentes en sangre o plasma con el tiempo. Las composiciones coordenadas mantendrán la relación administrada medida en sangre o plasma 4 dentro de los límites anteriores durante al menos 1 hora o 4 horas o incluso 24 horas.

Tal como se anotó anteriormente, los componentes en nanopartículas o micelares en las composiciones de la invención que portan el profármaco de taxano están compuestos de un lípido y/o un estabilizador anfifílico.

Tal como se utiliza aquí, "taxano" se refiere a una clase de fármacos que consiste de paclitaxel y sus análogos. El paclitaxel fue derivado originalmente del árbol de Tejo y sus análogos... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende nanopartículas o micelas, en donde dichas nanopartículas o micelas son formadas a partir de la asociación (i) de un conjugado de taxano acoplado con un ancla lipídica hidrófoba a través de un enlazante diglicolato con (ii) un lípido y/o un estabilizador anfifílico.

2. La composición de la reivindicación 1 en donde dicho conjugado de taxano está asociado con un lípido y un estabilizador anfifílico.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2 en donde el taxano es paclitaxel.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde el ancla lípida hidrófoba es derivada de un alcohol de cadena larga, un tocoferol o un esteroide.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en donde el lípido es un fosfolípido o un tocoferol.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde el estabilizador anfifílico es un copolímero.

7. La composición de la reivindicación 6 en donde dicho copolímero comprende polietilen glicol y poliestireno.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 la cual contiene adicionalmente un agente antineoplásico adicional formulado para imitar la farmacocinética de la composición que contiene taxano.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en el tratamiento de cáncer y otras indicaciones hiperproliferativas, en donde dicha composición va a ser administrada a un sujeto que requiere de tal tratamiento.

1. La composición de la reivindicación 9 en donde un agente antineoplásico adicional formulado para imitar la farmacocinética de la composición que contiene taxano también es administrado al sujeto bien sea mezclado con la composición que contiene taxano o de manera sustancial simultáneamente como una composición separada.

11. Un método para preparar la composición de la reivindicación 1, método que comprende mezclar rápidamente agua y un solvente miscible que contiene dicho conjugado de taxano, lípido, y/o estabilizador anfifílico en un espacio confinado utilizando ratas de flujo controladas.