Composiciones que transportan lípidos con una mejor estabilidad sanguínea.

Una composición que comprende liposomas que contienen al menos un agente biológicamente activo en el quedichos liposomas tienen un diámetro medio entre 80 -200 nm +/- 25 nm;

y tienen una temperatura de transición (Tc)de al menos 38 ºC,

(a) en la que la(s) bicapa(s) ordenada(s) de dichos liposomas consiste(n) esencialmente en:

(i) uno o más lípidos formadores de vesículas, que son fosfolípidos o esfingolípidos;

(ii) al menos 1 % en moles de uno o varios ácidos fosfatídicos cada uno acoplado a una fracción nozwitteriónica que es un alcohol, un ácido una cetona, un éster, un éter, una amida, un aldehído, un ciclitol oun sacárido.

(iii) de un 5 % en moles a un 20 % en moles de colesterol; o

(b) en la que la(s) bicapa(s) ordenada(s) de dichos liposomas consiste(n) esencialmente en:

(i) uno o más lípidos formadores de vesículas, que son fosfolípidos o esfingolípidos;

(ii) al menos 1 % en moles de uno o varios ácidos fosfatídicos cada uno acoplado a una fracción nozwitteriónica

(iii) de un 5 % en moles a un 20 % en moles de colesterol; y

en el que el agente activo mencionado en 1(a) y 1(b) está asociado con la(s) bicapa(s) ordenada(s) o estáencapsulado en el interior del espacio acuoso definido por la(s) mencionada(s) bicapa(s) ordenada(s).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2002/001726.

Solicitante: CELATOR PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 303B COLLEGE ROAD EAST PRINCETON, NJ 08540 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: TARDI, PAUL, WEBB, MURRAY, MAYER, LAWRENCE D., ICKENSTEIN,Ludger M.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/704 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › unidos a un sistema carbocíclico condensado, p. ej. senósidos, tiocolcicósidos, escina, daunorubicina, digitoxina.
  • A61K31/7072 A61K 31/00 […] › teniendo dos grupos oxo unidos directamente al ciclo de pirimidina, p. ej. uridina, ácido uridílico, timidina, zidovudina.
  • A61K33/24 A61K […] › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Metales pesados; Sus compuestos.
  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
  • A61K9/127 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Liposomas.
  • A61K9/19 A61K 9/00 […] › liofilizados.

PDF original: ES-2387886_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones que transportan lípidos con una mejor estabilidad sanguínea

Referencia cruzada con otras solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la patente EE.UU. con número de serie 60/394.271, presentada el 9 de julio de 2002, y de la patente EE.UU. con número de serie 60/331.248, presentada el 13 de noviembre de 2001. Los contenidos de dichas solicitudes se incorporan en esta memoria por referencia.

Campo técnico

La presente invención hace referencia a composiciones liposomales que tienen una visa útil en circulación larga. Estos liposomas incluyen la incorporación de lípidos cargados negativamente que no tienen iones zwitteriónicos.

Antecedentes del estado de la técnica

Los liposomas son vehículos de distribución preparados para dispersiones acuosas de lípidos anfipáticos dispuestos en una o más bicapas en torno a un núcleo central acuoso. Los solutos pueden estar atrapados en el compartimento acuoso interno lo que les protege así de la reacción con componentes de la sangre. Con objeto de distribuir efectivamente un agente atrapado a un punto objetivo, es deseable que un liposoma exhiba una longevidad en circulación óptima y la retención de un agente encapsulado.

Las propiedades farmacológicas de los liposomas pueden modificarse cambiando los tipos de lípidos incorporados en la membrana. Los liposomas compuestos de lípidos neutros (sin carga neta) se usan habitualmente debido a que son estables a la exposición a las numerosas proteínas, carbohidratos y componentes lípidos presentes en el compartimento sanguíneo. La incorporación de lípidos cargados negativamente como la fosfatidilserina en composiciones liposomales ha llevado a un aumento en el reconocimiento y a la eliminación de liposomas en circulación. Kirby, et al., Biochem. J. (1980) 186: 591-598. Así, se reduce el transporte de medicamentos al lugar dónde se localiza la enfermedad. Allen, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998) 85: 8.061-8.071.

Una comparación de los tiempos de vida en circulación de los liposomas que contienen fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, cardiolipina y fosfatidilserina reveló que los liposomas con fosfatidilserina fueron eliminados rápidamente de la circulación mientras que los liposomas con cardiolipina, fosfatidilglicerol y fosfatidilinositol se eliminaban a una velocidad reducida en ratas (Kao, Y, et al., J.Pharm.Sci (1980) 69:1.338-1.349) .

Aunque se ha reconocido que determinados liposomas cargados negativamente podrían tener utilidad en aplicaciones in vivo, el uso de estos lípidos para proporcionar propiedades en circulación largas sólo ha sido reconocido recientemente el documento WO99/594547. Estos estudios han descrito que la incorporación de fosfatidilglicerol en liposomas que contienen colesterol/DP-PC condujo a una estabilidad en sangre mejorada. Estas investigaciones también describieron, no obstante, que el % en moles de incorporación del lípido dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) tenía influencia en las propiedades de circulación del portador ya que los liposomas colesterol/DPPC preparados con menos de 10 % en moles de DMPG mostraban una estabilidad en sangre aumentada en relación con aquellos que tenían más de 10 % en moles DMPG. También se observó que los componentes como diestaroilfosfatidilcolina (DSPC) y dimiristoil-fosfatiilcolina (DMPC) poseen propiedades indeseables y por lo tanto no fueron incluidas en estas formulaciones.

Las preparaciones liposomales que contienen fosfatidilglicerol junto a lípidos formadores de vesículas adicionales se describen en Brodt, P., et al., Cancer Immunol. Immunother. (1989) 28:54-58 y por Hope, et al., patente EE. UU. Número 6.139.871. En estas preparaciones, no obstante, el lípido cargado negativamente emparejado con un fragmento hidrofílico que no es zwitteriónico, ejemplificado por PG, está presente en una proporción inferior al 10 % en moles. Similarmente, los liposomas descritos en el documento WO99/59547 contienen menos de 10% en moles de PG. Los liposomas descritos por Akhtar, S., et al., Nucleic Acids Res. (1991) 19:5551-5559 y por Ahl, P.L., et al., Biochim. Biophys. Acta (1997) 1329:370-382 y por Farmer, M.C., et al., Meth. Enzymol. (1987) 149:184-200 contienen cantidades considerables de colesterol, a diferencia de los liposomas de la presente invención. Adicionalmente, los liposomas de Akhtar presentan temperaturas de transición inferiores a 38ºC ya que las cadenas acilo contenidas en los fosfolípidos empleados contienen menos de 18 átomos de carbono.

La patente EE.UU. 5.415.869 describe formulaciones de taxol contenidas en liposomas que pueden contener fosfatidilcolinas y fosfatidilgliceroles. No hay ninguna sugerencia de que los liposomas tengan vidas útiles en circulación ampliadas, tampoco se indica que se prefieren temperaturas de transición superiores a 38ºC.

La patente E.E.U.U. 4.769.250 describe formulaciones hechas de mezclas de fosfolípidos aniónicos y neutros incluyendo DSPG y DSPC; no obstante, estos liposomas son SUVs con dimensiones de 45-55 nm.

Se han añadido crioprotectores a las preparaciones liposomales con objeto de evitar los efectos perjudiciales debidos a la congelación y la congelación-secado (liofilización) . Los disacáridos como trehalosa, sacarosa, lactosa, sorbitol, manitol, sacarosa, maltodextrina y dextrano son los crioprotectores más usados habitualmente (véanse el documento WO01/05372 y la patente EE.UU. número 5.077.056) .

Los crioprotectores unidos a membranas se han utilizado con el objetivo mejorar aún más la resistencia al daño por congelación y por secado -congelación. En particular, los azúcares unidos a las superficies de membrana de los liposomas mediante oligo-ligandos (óxido de etileno) que consisten en tres unidades repetitivas sobre las que se ha informado que son crioprotectoras (Bendas, et al., Eur.J.Pharm. Sci. (1996) 4:211-222; Goodrich, et al., Biochemistr y (1991) 30:5313-5318; patente E.E.U.U. número 4.915.951) . Baldeschwieler, et al., informaron de que en ausencia del grupo azúcar terminal, los liposomas preparados con el ligando de oxido de oligoetileno por sí mismo eran incapaces de proteger frente la fusión que sigue a la congelación (véase la patente EE.UU. número 4.915.951) .

La inclusión de colesterol en las membranas liposomales ha mostrado que reduce la liberación de medicamentos tras la administración intravenosa (por ejemplo, véase las patentes EE.UU. números 4.756.910, 5.077.056, y 5.225.212; Kirby, C., et al., Eur. J. Nucl. Med. (1989) 15:617) . Generalmente, el colesterol aumenta el espesor y la fluidez de la bicapa a la vez que disminuye la permeabilidad de la membrana, las interacciones entre proteínas, y la desestabilización de las lipoproteínas del liposoma. Las aproximaciones convencionales a las formulaciones de liposomas dictan la inclusión en los liposomas de cantidades considerables (p. ej., 30-45% en moles) de colesterol o de agentes de rigidización de membranas equivalentes (como otros esteroles) dentro de los liposomas.

Descripción de la invención

Esta invención describe por tanto un liposoma que comprende: un lípido cargado negativamente que tiene un fragmento hidrofóbico con una fracción neutra no zwitteriónica unida al fragmento hidrofílico del lípido. En particular, los liposomas como se describen en esta memoria están sustancialmente libres de colesterol. Los liposomas típicamente contendrán un agente activo biológicamente. Los liposomas de la invención presentan sorprendentemente una longevidad en circulación mejorada en la corriente sanguínea.

El lípido cargado negativamente es típicamente un fosfolípido o un esfingofosfolípido. Preferentemente, el lípido es un fosfolípido; esto es, un glicerol al que se unen dos grupos acilo y en el que el tercer hidroxilo está acoplado a un fosfato. La fracción no zwitteriónica está unida a este lípido cargado negativamente, preferentemente al grupo fosfato. Preferentemente, la fracción no zwitteriónica es neutra de forma que la carga neta negativa de un lípido utilizado en esta invención se debe solamente a la carga negativa del componente lipídico.

La fracción no zwitteriónica puede comprender grupos funcionales que proporcionen una hidrofilia deseada en el lípido, dichos grupos se seleccionan de entre alcoholes, cetonas, ácidos carboxílicos, éteres y aminas. Una fracción no zwitteriónica preferida es un alcohol de cadena corta como el glicerol,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición que comprende liposomas que contienen al menos un agente biológicamente activo en el que dichos liposomas tienen un diámetro medio entr.

80. 200 nm +/-25 nm; y tienen una temperatura de transición (Tc) de al menos 38 ºC,

(a) en la que la (s) bicapa (s) ordenada (s) de dichos liposomas consiste (n) esencialmente en:

(i) uno o más lípidos formadores de vesículas, que son fosfolípidos o esfingolípidos;

(ii) al menos 1 % en moles de uno o varios ácidos fosfatídicos cada uno acoplado a una fracción no zwitteriónica que es un alcohol, un ácido una cetona, un éster, un éter, una amida, un aldehído, un ciclitol o un sacárido.

(iii) de un 5 % en moles a un 20 % en moles de colesterol; o

(b) en la que la (s) bicapa (s) ordenada (s) de dichos liposomas consiste (n) esencialmente en:

(i) uno o más lípidos formadores de vesículas, que son fosfolípidos o esfingolípidos;

(ii) al menos 1 % en moles de uno o varios ácidos fosfatídicos cada uno acoplado a una fracción no zwitteriónica

(iii) de un 5 % en moles a un 20 % en moles de colesterol; y

en el que el agente activo mencionado en 1 (a) y 1 (b) está asociado con la (s) bicapa (s) ordenada (s) o está encapsulado en el interior del espacio acuoso definido por la (s) mencionada (s) bicapa (s) ordenada (s) .

2. La composición de la reivindicación 1 (a) , en la que cada uno de los ácidos fosfatídicos mencionados acoplado a una fracción no zwitteriónica es un fosfatidilglicerol (PG) o un fosfatidilinositol (PI) .

3. La composición de la reivindicación 1 (b) , en la dicho ácido fosfatídico acoplado a una fracción no zwitteriónica es un ácido fosfatídico acoplado a un polímero hidrofílico.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que el polímero hidrofílico mencionado es polietilenglicol (PEG) .

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que los liposomas mencionados comprenden al menos un 10% de dicho ácido fosfatídico acoplado a una fracción no zwitteriónica.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el lípido formador de vesículas mencionado es diestearoilfosfatidilcolina,

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el agente biológicamente activo mencionado comprende FUDR y/o CPT-11 y/o carboplatino.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que es crioestable en ausencia de un crioprotector.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en forma congelada o liofilizada.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que además contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. El uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para preparar un medicamento para su uso en un método para administrar un agente biológico a un sujeto con necesidad de dicho agente.

12. Un método para conservar una composición de liposomas que comprende congelar o liofilizar la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

Niveles de lípido en plasma

Figura 3 Figura 4

Tamaño de los liposomas (nm)

Porcentaje de colesterol en liposomas DSPC/DSPG

Figura 6A

Porcentaje de colesterol en liposomas DSPC/DSPG

Figura 6B

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