Uso de un inhibidor de la ECA en la preparación de un medicamento para el tratamiento de lahipertensión pulmonar,

caracterizado porque el medicamento se administra por inhalación.

Formulaciones inhalables para tratar la hipertensión pulmonar y procedimientos de uso de las mismas

5 I. CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una formulación inhalable para el tratamiento de la hipertensión pulmonar y procedimientos para tratar la misma en mamíferos, incluyendo los seres humanos. La formulación de la presente invención comprende un agente reductor de la hipertensión, en el que el agente reductor de la hipertensión es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina ("IECA") . Preferiblemente, la formulación de la presente invención es adecuada para su administración a través de nebulización.

II. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La hipertensión pulmonar es un trastorno del pulmón en el que la presión en la arteria pulmonar (el vaso sanguíneo que va del corazón a los pulmones) se eleva por encima de los niveles normales. Si no se trata, la hipertensión pulmonar puede ser potencialmente mortal. Los síntomas de hipertensión pulmonar incluyen dificultad para respirar con un esfuerzo mínimo, fatiga, dolor del pecho, deletreo de desarticulado y otros síntomas. La hipertensión pulmonar con frecuencia es mal diagnosticada y a menudo avanza a una etapa posterior en el momento en que es diagnosticada con precisión. Además, la hipertensión pulmonar ha sido históricamente crónica e incurable con una tasa de supervivencia baja.

Cuando se presenta hipertensión pulmonar en ausencia de una causa conocida, se denomina hipertensión pulmonar primaria (HPP) . Existen muchas causas desconocidas de HPP.

Cuando se conoce la causa de la hipertensión pulmonar, se denomina hipertensión pulmonar secundaria (HPS) . Las causas comunes de HPS son trastornos en la respiración, enfisema, bronquitis y trastorno pulmonar obstructivo crónico, entre otros. Otras causas menos frecuentes son las enfermedades inflamatorias o vasculares de colágeno, tales como esclerodermia, síndrome CREST o lupus eritematoso sistémico. Las cardiopatías congénitas que provocan desviación de sangre adicional a través de los pulmones como defectos en el tabique ventricular y arterial, tromboembolia pulmonar crónica (coágulos sanguíneos viejos en la arteria pulmonar) , infección por VIH, enfermedad hepática y fármacos en la dieta, como fenfluramina y dexfenfluramina, también son causas de la hipertensión pulmonar.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son fármacos que se usan para tratar la hipertensión (presión sanguínea alta) y el fallo cardiaco congestivo. Estos fármacos también se usan para aliviar la tensión en corazones dañados por ataques cardíacos. Los IECA bloquean la producción de una enzima que ayuda a convertir la proteína angiotensina I en angiotensina II, una proteína que hace que los vasos sanguíneos se constriñan y promueve la retención de fluido en el cuerpo, por lo que aumenta la presión sanguínea. Los IECA

también relajan los vasos sanguíneos, lo que ayuda a disminuir la presión sanguínea y permite que más sangre con alta concentración de oxígeno llegue al corazón. El captopril (Captoten) , Ramipril (Altace) , y Enalipril (Vasoted) son los inhibidores de la ECA usados comúnmente.

Lötvall y col., (British Journal of Pharmacology, mayo de 1990, vol. 100, Nº 1, páginas 69 - 72) describe la 45 administración de un captopril en aerosol con fines de inhalación. Este artículo describe experimentos para evaluar los efectos de la sustancia P en la resistencia pulmonar, en el transcurso de los experimentos descritos el captopril se administra para probar los efectos de la inhibición de la ECA tras la respuesta de las vías respiratorias a la sustancia P. Este documento no describe el tratamiento de la hipertensión pulmonar por inhibidores de la ECA inhalados.

50 Los bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA) (también denominados como agonistas del receptor de la angiotensina II) , tales como losartán (Cozaar) y valsartán (Diovan) reducen la hipertensión desplazando la angiotensina II de los receptores en la superficie de las células. Los BRA se usan como alternativas de los inhibidores de IECA menos costosos debido a que tienen menos efectos secundarios.

55 Los agentes bloqueantes adrenérgicos, beta-bloqueantes, se usan en el tratamiento de presión sanguínea alta. Los beta-bloqueantes también se usan para aliviar anginas (dolor en el pecho) y en pacientes con ataque cardiaco para ayudar a prevenir ataques cardiacos adicionales. Los beta-bloqueantes también se usan para corregir latidos cardiacos irregulares, prevenir cefaleas de migraña y para tratar temblores. Los beta-bloqueantes son inhibidores competitivos e interfieren con la acción de hormonas estimulantes en los receptores beta-adrenérgicos en el sistema nervioso. Los beta-bloqueantes se pueden subdividir en dos grupos distintos, conocidos como beta-1 y beta-2. Los bloqueantes beta-1 afectan principalmente el corazón, y los bloqueantes beta-2 afectan principalmente a receptores del tejido bronquial. La mayor parte de los beta-bloqueantes son no específicos, es decir, tienen tanto efecto beta-1

como beta-2.

Actualmente, los bloqueantes del canal de calcio se usan para controlar la hipertensión, el dolor en el pecho y latidos cardiacos irregulares. Los bloqueantes del canal de calcio disminuyen la velocidad a la que pasa el calcio al músculo cardiaco y al interior de las paredes de los vasos, relajando de esta manera los vasos. Los vasos relajados permiten que fluya sangre con mayor facilidad a través de ellos, reduciendo de esta manera la presión sanguínea.

Los vasodilatadores son medicinas que actúan directamente sobre los músculos en las paredes de los vasos sanguíneos para hacer que se expandan (dilaten) los vasos sanguíneos. Los vasodilatadores se usan para tratar la presión sanguínea alta. Al expandir las arterias, estos fármacos permiten que la sangre fluya con mayor facilidad, reduciendo la presión sanguínea. El control de la presión sanguínea alta es importante ya que la afección establece una carga en el corazón y en las arterias, lo que puede llevar a un daño permanente con el tiempo. Si no se trata, la presión sanguínea alta aumenta el riesgo de ataques cardiacos, insuficiencia cardiaca, ictus o fallo renal. Los ejemplos de vasodilatadores incluyen prostaciclina y sus análogos.

Se ha demostrado que los vasos dilatadores, tales como prostaciclina y análogos de prostaciclina, así como los bloqueantes del canal de calcio, tales como diltiazem (Cardizem) o nifedipina (Procardia) , disminuyen la resistencia vascular pulmonar en algunos pacientes cuando se administra por vía sistémica. Por ejemplo, se ha descubierto que la infusión intravenosa continua del vasodilatador epoprostenol (Flolan) , o prostaciclina mejora la capacidad de ejercicio, la calidad de vida, la hemodinámica y la supervivencia a largo plazo en pacientes con hipertensión pulmonar primaria. El epoprostenol es un vasodilatador potente de acción corta y un inhibidor de la agregación plaquetaria por el endotelio vascular.

La prostaciclina intravenosa continua está lejos de ser un tratamiento ideal para la hipertensión pulmonar, sin embargo, debido a que el agente está disponible únicamente en un suministro limitado, es muy costoso, y una 30 administración óptima requiere que la terapia intravenosa con prostaciclina se inicie en centros especializados familiarizados con la técnica, equipo y el intervalo de dosis. Además, la administración intravenosa continua de prostaciclina da como resultado efectos secundarios significativos en los pacientes, incluyendo dolor de la mandíbula, náuseas y anorexia más la incomodidad y el daño potencial de la cateterización prolongada y fallos del sistema de suministro. Además, debido a que el agente se suministra por vía sistémica con únicamente un pequeño porcentaje del agente absorbido en realidad por el sistema pulmonar, éste debe administrarse en dosificaciones altas.

El epoprostenol o el análogo de prostaciclina, treprostinil de sodio, pueden administrarse por inyección para tratar la hipertensión pulmonar. Sin embargo, el suministro es sistémico y no se localiza en el pulmón. Por lo tanto, el fármaco debe administrarse en dosis altas, llegando en realidad únicamente un pequeño porcentaje a los pulmones.

La Patente Concedida de Estados Unidos 6.521.212 B1 describe el tratamiento de la hipertensión pulmonar mediante la inhalación de prostaglandinas. Este estudio descubrió que una prostaglandina bencindeno, conocida como -15 mostró de... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor de la ECA en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, caracterizado porque el medicamento se administra por inhalación. 5

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento se administra por nebulización.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento comprende de 10 aproximadamente 0, 001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml de un inhibidor de la ECA.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento comprende de aproximadamente 0, 1 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml de un inhibidor de la ECA.

15 5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento comprende de aproximadamente 0, 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml de un inhibidor de la ECA.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es una solución.

20 7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque la solución es estéril.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque la solución es isotónica.

9. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque la solución tiene un pH de 25 aproximadamente 3 a aproximadamente 8.

10. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque la solución comprende un tampón.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el tampón comprende al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, citrato sódico y ácido cítrico.

12. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 6 a 11, caracterizado porque el medicamento es una suspensión acuosa. 35

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la suspensión es estéril.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la suspensión comprende un

emulsionante. 40

15. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque la suspensión es isotónica.

16. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque la suspensión comprende un

conservante. 45

17. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 12 a 16, caracterizado porque la suspensión no tiene conservantes.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de la ECA es al menos uno

50 del grupo que consiste en benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril.

19. Uso de un inhibidor de la ECA para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria. 55

20. Uso de un inhibidor de la ECA para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de la hipertensión pulmonar secundaria.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento se administra por

nebulización a través de un nebulizador de chorro, un nebulizador ultrasónico o un nebulizador activado por la respiración.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento está previamente 5 medido, mezclado y envasado.

23. Un kit para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en un mamífero, comprendiendo dicho kit un medicamento previamente envasado que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ECA, y en el que el medicamento se administra por nebulización.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración comprende adicionalmente un anticoagulante.

25. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración comprende 15 adicionalmente un agente inotrópico.

26. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración comprende adicionalmente oxígeno suplementario a bajo flujo.

27. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración comprende adicionalmente un diurético.