Formulación líquida estable que contiene un anticuerpo que comprende de 40 a 1.000 mM de arginina y de 10 a200 mM de metionina.

Formulación líquida que contiene un anticuerpo a alta concentración

Campo técnico

La presente invención se refiere a una formulación que contiene un anticuerpo, y en concreto, a una formulación líquida estable que contiene una alta concentración de un anticuerpo.

Técnica anterior

En los últimos años, se han desarrollado y utilizado en la práctica diversas formulaciones de anticuerpos. Muchas de formulaciones de anticuerpos se utilizan para inyección intravenosa. Sin embargo, debido a las necesidades de un centro médico, existe una creciente demanda para el desarrollo de una formulación que contenga anticuerpos que pueda administrarse como una inyección subcutánea auto-inyectable.

En el diseño de una formulación que contiene un anticuerpo para la inyección subcutánea, puesto que la dosis de anticuerpo por administración es grande (aproximadamente de 100 mg a 200 mg) y la cantidad de solución para inyección está generalmente limitada a la inyección subcutánea, es necesario aumentar la concentración de anticuerpo en un líquido a administrar. En vista de esto, en muchos casos, se utilizan formulaciones a alta concentración, que se preparan mediante la técnica de liofilización-concentración, en la que una formulación liofilizada se reconstituye en agua con un volumen menor que el de antes de la liofilización. Sin embargo, existe una fuerte demanda de una formulación líquida que no requiera reconstitución, y que sea fácil de manejar. Aunque no es preferible el aumento de la viscosidad de una formulación debido a la adición de un agente crioprotector tal como un azúcar en el proceso de producción de la formulación liofilizada para las formulaciones para inyección subcutánea, se supone que este problema podría evitarse si la formulación fuese una formulación líquida.

Las soluciones que contienen una alta concentración de un anticuerpo tienden a formar soluciones de alta viscosidad debido a las propiedades macromoleculares de las proteínas, y debido a las interacciones intermoleculares de las proteínas. Además, en los casos en los que se almacena una proteína en forma de solución con una alta concentración, se produce una degradación problemática, que incluye una generación de agregados insolubles y/o solubles; y es necesario evitar tal degradación. Especialmente, en las formulaciones de anticuerpos, es probable que se formen asociaciones y es probable que se generen agregados insolubles en un estado líquido. En los casos en los que la formulación líquida se almacena durante largo tiempo, existe un problema en lo referente a la pérdida de bioactividad de las moléculas de anticuerpo debida a la desamidación de los residuos de aminoácidos tales como los residuos de asparagina.

Se han propuesto diversas ideas para proporcionar una formulación estabilizada, en la que la pérdida de un componente activo sea pequeña incluso después de almacenar la formulación durante un largo período de tiempo. Tales formulaciones se producen por disolución de un componente activo y diversos excipientes en una solución tampón. Sin embargo, para las formulaciones líquidas que contienen una alta concentración de un anticuerpo, no existe aún una tecnología que sea suficiente para evitar la dimerización y la desamidación. Los documentos WO 2004/091658 y US 2004/0191243 desvelan formulaciones estables de anticuerpos a alta concentración que comprenden, por ejemplo, arginina. El documento WO 2007/074880 (véase también el documento EP 1977763) desvela formulaciones liofilizadas que contienen un anticuerpo que comprenden, por ejemplo, arginina para inhibir la formación de dímeros.

Existe la necesidad de proporcionar una formulación que contengan un anticuerpo a alta concentración, en la que la dimerización y la desamidación estén inhibidas durante el almacenamiento a largo plazo, y que sea a la vez estable y adecuada para su uso en la administración subcutánea.

Descripción de la invención

Problema a ser resuelto por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación líquida que contiene un anticuerpo a alta concentración, en la que la dimerización y la desamidación se inhiban durante el almacenamiento a largo plazo, y que sea estable y adecuada para uso en la administración subcutánea.

Medios para resolver el problema

Los autores de la presente invención llevaron a cabo un estudio exhaustivo con el fin de alcanzar el objetivo anteriormente indicado, y como resultado, descubrieron que puede proporcionarse una formulación líquida que contenga un anticuerpo a alta concentración añadiendo un aminoácido, arginina o una sal de los mismos, como estabilizador, para completar así la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona lo siguiente:

(1) Una formulación líquida estable que contiene un anticuerpo, caracterizada porque comprende de 40 a

1.000 mM de arginina y de 10 a 200 mM de metionina.

(2) Un método para inhibir la dimerización de las moléculas de un anticuerpo en una formulación líquida que contiene el anticuerpo, que comprende añadir arginina y metionina a al formulación líquida.

Ventajas de la invención

Mediante la presente invención, se proporciona una formulación líquida que contiene una alta concentración de un anticuerpo, con la que no resulta necesaria la reformulación mediante concentración por liofilización, y por lo tanto no requiere reconstitución. La formulación líquida que contiene un anticuerpo de acuerdo con la presente invención puede almacenarse en un estado líquido durante largo tiempo. Puesto que la formulación líquida que contiene un anticuerpo de acuerdo con la presente invención puede producirse mediante un proceso que no incluye la etapa de liofilización, no resulta necesaria la adición de un azúcar o similar como agente crioprotector.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra un cromatograma típico del Ejemplo 1. La figura 2 muestra los resultados de la evaluación de la cromatografía de permeación en gel (SEC) del Ejemplo 1. La figura 3 muestra los resultados de la evaluación de la cromatografía de permeación en gel (SEC) del Ejemplo 1. La figura 4 muestra un cromatograma típico del Ejemplo 2. La figura 5 muestra los resultados de la evaluación de la cromatografía de intercambio iónico (IEC) del Ejemplo 2. La figura 6 muestra los resultados de la evaluación de la cromatografía de intercambio iónico (IEC) del Ejemplo 2. La figura 7 muestra los resultados de la evaluación de la cromatografía de permeación en gel (SEC) del Ejemplo 3. La figura 8 muestra los resultados de la evaluación de la cromatografía de intercambio iónico (IEC) del Ejemplo 3.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

A continuación se describirá en detalle la presente invención.

En la presente invención, "formulación líquida que contiene un anticuerpo" se refiere a una formulación líquida que contiene un anticuerpo como componente activo, que se prepara de manera que pueda administrarse a un animal tal como un ser humano, y que se produce preferentemente mediante un proceso que no incluye una etapa de liofilización.

La formulación líquida que contiene un anticuerpo de acuerdo con la presente invención es una formulación farmacéutica líquida que contiene un anticuerpo a alta concentración, que tiene preferentemente una concentración de anticuerpo no inferior a 50 mg/ml, más preferentemente no inferior a 100 mg/ml, aún más preferentemente no inferior a 120 mg/ml, y aún más preferentemente no inferior a 150 mg/ml. Hay que reseñar que no se ha desarrollado para uso comercial una formulación líquida que contiene un anticuerpo a una concentración de 120 mg/ml o más, o preferentemente 150 mg/ml o más. A saber, la presente invención permite por primera vez poner en uso una formulación líquida que contiene un anticuerpo a esta alta concentración.

Además, considerando el proceso de fabricación, la concentración más alta de anticuerpo en la formulación líquida de acuerdo con la presente invención puede ser por lo general de 300 mg/ml, preferentemente 250 mg/ml y más preferentemente 200 mg/ml. Por lo tanto, la formulación líquida que contiene un anticuerpo de acuerdo con la presente invención tiene preferentemente una concentración de anticuerpo de 50 a 300 mg/ml, más preferentemente de 100 a 300 mg/ml,... [Seguir leyendo]

1. Formulación líquida estable que contiene un anticuerpo que comprende de 40 a 1.000 mM de arginina y de 10 a 200 mM de metionina.

2. Formulación según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un agente tampón de histidina.

3. Formulación según la reivindicación 2 que comprende adicionalmente un tensioactivo.

4. Formulación según la reivindicación 3, que contienen el anticuerpo en una cantidad de por lo menos 50 mg/ml.

5. Formulación según la reivindicación 3 que contienen el anticuerpo en una cantidad de por lo menos 100 mg/ml.

6. Formulación según la reivindicación 3, que contienen el anticuerpo en una cantidad de por lo menos 120 mg/ml.

7. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que el anticuerpo es un anticuerpo anti-receptor de IL-6.

8. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, que tiene un pH en el intervalo comprendido entre 4 y

8.

9. Formulación según la reivindicación 8, en la que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.

10. Formulación según la reivindicación 8, en la que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado anti-receptor de IL-6, la cantidad de tensioactivo es del 0, 0001 al 10% (p/v) , la concentración de la solución tampón de histidina es de 1 a 500 mM, y la concentración del anticuerpo es.

11. Formulación según la reivindicación 8, en la que el anticuerpo es el anticuerpo humanizado anti-receptor de IL-6 MRA, la concentración de arginina es de 50 a 700 mM, la concentración de metionina es de 10 a 100 mM, la cantidad de polisorbato 80 como tensioactivo es del 0, 005 al 3% (p/v) , la concentración de la solución tampón de histidina es de 5 a 100 mM, y la concentración del anticuerpo es de 100 a 300 mg/ml.

12. Formulación según la reivindicación 10 u 11, que comprende adicionalmente triptófano.

13. Formulación según la reivindicación 10 u 11, que tiene una viscosidad de 2 a 15 mPa·s.

14. Formulación según la reivindicación 10 u 11, que es estable .

2. 28ºC durante por lo menos 6 meses.

15. Formulación según la reivindicación 10 u 11, en la que la dimerización de las moléculas de anticuerpo está inhibida.

16. Formulación según la reivindicación 10 u 11, en la que la desamidación de las moléculas de anticuerpo está inhibida.

17. Formulación según la reivindicación 10 u 11, que es para administración subcutánea.

18. Formulación según la reivindicación 10 u 11, que no ha sido sometida a liofilización durante la preparación de la formulación.

19. Método para inhibir la dimerización de las moléculas de un anticuerpo en una formulación líquida que contiene el anticuerpo, que comprende la adición de arginina a la formulación líquida.

20. Método según la reivindicación 19, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado anti-receptor de IL-6, y la formulación comprende de 50 a 300 mg/ml del anticuerpo, de 1 a 500 mM de un agente tampón de histidina, y del 0, 0001 al 10% (p/v) de un tensioactivo, y tiene un pH de 4 a 8, y en el que la arginina se añade a la formulación en la cantidad de 40 a 1.000 mM, y la metionina en la cantidad de 10 a 200 nm.

21. Método según la reivindicación 19, en el que el anticuerpo es el anticuerpo humanizado anti-receptor de IL-6 MRA, y la formulación comprende de 100 a 300 mg/ml del anticuerpo, de 5 a 100 mM de un agente tampón de histidina, y del 0, 005 al 3% (p/v) de polisorbato 80, y tiene un pH de 4 a 8, y en el que la arginina se añade a la formulación en la cantidad de 50 a 700 mM, y la metionina en la cantidad de 10 a 100 nm.