Formulación farmacéutica no oclusiva, transdérmica o transmucosa que comprende:

testosterona como principio activo; y un sistema de disolventes presente en una cantidad suficiente para solubilizar el principio activo y caracterizado porque incluye:

(i) un monoalquil éter de dietilenglicol farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1% y el 30% en peso del sistema de disolventes;

(ii) un glicol farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1% y el 30% en peso del sistema de disolventes, estando presentes el monoalquil éter de dietilenglicol y el glicol en una razón en peso de 1:4 a 1:10;

(iii) una mezcla de un alcohol C2 a C4 y agua, estando presente la mezcla en una cantidad de entre aproximadamente el 40% y el 98% del sistema de disolventes, en la que el alcohol C2 a C4 está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% al 80% de la mezcla, y el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% al 95% de la mezcla; y

(iv) en la que el monoalquil éter de dietilenglicol y el glicol en combinación están presentes en una cantidad de al menos el 15% y no superior al 60% de la formulación, de modo que, en comparación con formulaciones que contienen los mismos componentes pero en diferentes cantidades y razones, el presente sistema de disolventes (a) inhibe la cristalización del al menos un principio activo sobre una superficie mucosa o de la piel de un mamífero, (b) reduce o impide la transferencia de la formulación a prendas de ropa o a otro ser, (c) modula la biodistribución del al menos un principio activo dentro de diferentes capas de la piel, (d) facilita la absorción del al menos un principio activo por una superficie mucosa o de la piel de un mamífero o (e) proporciona una combinación de uno o más de (a) a (d) .

Formulación farmacéutica transdérmica para minimizar los residuos sobre la piel Campo de la invención La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica transdérmica o transmucosa novedosa que comprende un principio activo y un sistema de disolventes. El sistema de disolventes incluye un monoalquil éter, y un glicol en razones específicas, así como una mezcla de alcohol y agua. La invención también se refiere a un método de retardo o inhibición de la cristalización de un agente activo en una formulación farmacéutica transdérmica o transmucosa.

Antecedentes de la invención

Se sabe que las formas de dosificación transdérmicas o transmucosas suministran de manera conveniente fármacos a través de una zona localizada de la piel o la mucosa. Una manera de este tipo de administración de fármacos a través de la piel o mucosa es a modo de una forma de dosificación no oclusiva, transdérmica y/o tópica. Algunos ejemplos no limitativos de formas de dosificación semisólidas, no oclusivas, transdérmicas y tópicas incluyen cremas, pomadas, geles, espumas, aerosoles, disoluciones y lociones (es decir, emulsiones o suspensiones) . Normalmente las formas de dosificación no oclusivas se aplican a la piel o mucosa y se dejan sin cubrir y abiertas a la atmósfera. Debido a que la forma de dosificación no oclusiva se deja sin cubrir, es inevitable la transferencia no deseada de la formulación farmacéutica a las prendas de ropa del usuario o incluso a otros individuos en estrecha proximidad con el usuario. Otros inconvenientes de la forma de dosificación no oclusiva incluyen evaporación de la formulación, eliminación de la formulación de la piel o mucosa, por ejemplo, al bañarse o por otras actividades, y la no absorción de la formulación a través de la piel, lo que se comenta a continuación.

Se conocen las ineficacias de permeación de fármaco a través de las barreras mucosas o la piel. También se conoce que la permeación de un fármaco en una forma de dosificación no oclusiva, transdérmica o transmucosa puede ser de tan sólo el 1% y habitualmente no es superior al 15%. Por tanto, una amplia mayoría del fármaco activo permanece sin absorber sobre la superficie mucosa o de la piel. Debido a que la amplia mayoría del fármaco permanece sobre la piel y no penetra en las superficies mucosas o de la piel, la biodisponibilidad del fármaco particular no es óptima, y también se presenta un alto riesgo de contaminación de otros individuos en estrecha proximidad con el usuario por la transferencia no deseada de la formulación farmacéutica en la forma de dosificación no oclusiva.

Están bien documentados los problemas asociados con la transferencia no deseada de una formulación farmacéutica concreta a otras personas. Por ejemplo, Delanoe et al. notificaron la androgenización de parejas femeninas de voluntarios que se aplicaron una preparación en gel de testosterona durante estudios anticonceptivos. (Delanoe, D., Fougeyrollas, B., Meyer, L. y Thonneau, P. (1984) : "Androgenisation of female partners of men on medroxiprogesterone acetate/percutaneous testosterone contraception", Lancet 1, 276-277) . De manera similar, Yu et al. notificaron la virilización de un niño de dos años tras la exposición dérmica accidental e involuntaria a una crema con testosterona aplicada en el brazo y la espalda de su padre (Yu, Y.M., Punyasavatsu, N., Elder, D. y D'Ercole, A.J. (1999) : "Sexual development in a two-year old boy induced by topical exposure to testosterone", Pediatrics, 104, 23) .

Además, la hoja de información al paciente para ANDROGEL® (gel de testosterona al 1% de Unimed Pharmaceuticals Inc.) pone énfasis en el potencial de transferencia de testosterona a otras personas y/o las prendas de ropa y la hoja incluye medidas de seguridad que han de tomarse por el individuo que usa la forma de dosificación no oclusiva.

Una manera de superar o minimizar este problema de contaminación es proteger físicamente la forma de dosificación transdérmica cubriendo la piel con la formulación farmacéutica aplicada por medio de un dispositivo de parche, un receptáculo fijado, una cámara de aplicación, una cinta adhesiva, un vendaje, una tirita, o similar, que permanecen sobre la piel en el sitio de aplicación de la formulación durante una duración de tiempo prolongada. Esto se logra habitualmente con formas de dosificación oclusivas.

Las formas de dosificación oclusivas presentan algunas ventajas con respecto a las formas de dosificación no oclusivas tales como que ayudan a la tasa de penetración de fármacos a través de la piel manteniendo la actividad termodinámica del fármaco cerca de su máximo (la actividad termodinámica de un fármaco en una formulación dérmica es proporcional a la concentración del fármaco y la selección del vehículo, y según las leyes de la Termodinámica, la actividad máxima de un fármaco se refiere a la del cristal de fármaco puro) . Sin embargo, las formas de dosificación oclusivas también muestran varios inconvenientes importantes. Por ejemplo, las formas de dosificación oclusivas presentan un alto potencial de irritación local de la piel provocada por el contacto prolongado con la piel del fármaco, productos volátiles, excipientes de vehículo y el adhesivo usado para unir el dispositivo oclusivo, por ejemplo, el parche, a la piel. Además, la naturaleza oclusiva de determinadas formas de dosificación oclusivas, tales como el dispositivo de parche, también limitan la capacidad natural de la piel de "respirar", y aumenta de ese modo el riesgo de irritación.

Además de los inconvenientes mencionados anteriormente de las formas de dosificación oclusivas, se han documentado graves peligros importantes referentes a la alta carga de fármaco que es específica de los parches. Por ejemplo, se han notificado varios casos de abuso con el fentanilo restante en parches de fentanilo. Véanse, Marquardt K.A., Tharratt R.S., "Inhalation abuse of fentanyl patch.", J Toxicol Clin. Toxicol. 1994;32 (1) :75-8.; Marquardt K.A., Tharratt R.S., Musallam N.A., "Fentanyl remaining in a transdermal system following three days of continuous use.", Ann Pharmacother. 1995 Oct;29 (10) :969-71.; Flannagan LM, Butts JD, Anderson WH., "Fentanyl patches left on dead bodies --potential source of drug for abusers.", J Forensic Sci. 1996 Mar; 41 (2) :320-1. También se han documentado casos graves de intoxicación accidental. Véase Hardwick Jr., W, King, W., Palmisano, P., "Respirator y Depression in a Child Unintentionally Exposed to Transdermal Fentanyl Patch", Southern Medical Journal, septiembre de 1997.

Los productos de parche contienen normalmente información para el paciente, que indica claramente los riesgos comentados anteriormente. Por ejemplo, OXYTROL™ (un parche de oxibutinina comercializado por WATSON Pharmaceuticals, Inc. EE.UU.) contiene información para el paciente que indica la siguiente advertencia: "Puesto que el parche contendrá todavía cierta cantidad de oxibutinina, tírelo de modo que no pueda tragarse o ponerse de manera accidental por otra persona, especialmente un niño." El alto nivel de residuos de fármaco activo es por tanto un inconveniente crítico de los parches. Tales accidentes no se producirían con el uso de formulaciones en gel.

Aunque se han hecho intentos para superar los inconvenientes asociados con formas farmacéuticas tanto oclusivas como no oclusivas, tales intentos han sido inútiles. Por ejemplo, tal como se indicó anteriormente, un inconveniente de las formas de dosificación no oclusivas es la evaporación de la formulación, que se deja abierta a la atmósfera. La formulación de sistemas sobresaturados no oclusivos podría haber logrado una fusión ideal pero las formulaciones transdérmicas, que se basan en tecnologías de sobresaturación, presentan un inconveniente importante de inestabilidad de la formulación, tanto antes de como durante la aplicación a la piel debido a la evaporación del disolvente. Davis A F y Hadgraft J -Supersaturated solutions as topical drug deliver y systems, Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, Marcel Dekker Inc, Nueva York (1993) 243-267 ISBN 0 8247 9017

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De manera notable, se producen cambios fisicoquímicos extraordinarios con la evaporación del sistema de disolventes, que dan como resultado modificaciones de la concentración del agente activo, que pueden conducir incluso a la precipitación del fármaco, alterando de ese modo la fuerza impulsora difusional de la formulación. Véase, Ma et al, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 22 (1995) . Por consiguiente, la absorción percutánea del agente... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica no oclusiva, transdérmica o transmucosa que comprende:

testosterona como principio activo; y un sistema de disolventes presente en una cantidad suficiente para solubilizar el principio activo y caracterizado porque incluye:

(i) un monoalquil éter de dietilenglicol farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1% y el 30% en peso del sistema de disolventes;

(ii) un glicol farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1% y el 30% en peso del sistema de disolventes, estando presentes el monoalquil éter de dietilenglicol y el glicol en una razón en peso de 1:4 a 1:10;

(iii) una mezcla de un alcohol C2 a C4 y agua, estando presente la mezcla en una cantidad de entre aproximadamente el 40% y el 98% del sistema de disolventes, en la que el alcohol C2 a C4 está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% al 80% de la mezcla, y el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% al 95% de la mezcla; y (iv) en la que el monoalquil éter de dietilenglicol y el glicol en combinación están presentes en una cantidad de al menos el 15% y no superior al 60% de la formulación, de modo que, en comparación con formulaciones que contienen los mismos componentes pero en diferentes cantidades y razones, el presente sistema de disolventes (a) inhibe la cristalización del al menos un principio activo sobre una superficie mucosa o de la piel de un mamífero, (b) reduce o impide la transferencia de la formulación a prendas de ropa o a otro ser, (c) modula la biodistribución del al menos un principio activo dentro de diferentes capas de la piel, (d) facilita la absorción del al menos un principio activo por una superficie mucosa o de la piel de un mamífero o (e) proporciona una combinación de uno o más de (a) a (d) .

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el monoalquil éter de dietilenglicol se selecciona del grupo que consiste en monometil éter de dietilenglicol y monoetil éter de dietilenglicol o mezclas de los mismos.

3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el glicol se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, dipropilenglicol o mezclas de los mismos.

4. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el alcohol C2 a C4 se selecciona del grupo que consiste en etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol o mezclas de los mismos.

5. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, que incluye además un potenciador de la permeación presente en una cantidad suficiente para aumentar la permeabilidad del principio activo a través de una superficie dérmica o mucosa de un mamífero.

6. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste en agentes gelificantes, conservantes, antioxidantes, tampones, humectantes, agentes secuestrantes, hidratantes, tensioactivos, emolientes y cualquier combinación de los mismos.

7. Método de retardo o inhibición de la cristalización de un principio activo en una formulación farmacéutica no oclusiva, transdérmica o transmucosa, caracterizado porque la formulación comprende testosterona como principio activo y un sistema de disolventes presente en una cantidad suficiente para solubilizar el al menos un principio activo y caracterizado porque incluye:

(i) un monoalquil éter de dietilenglicol farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1% y el 30% en peso del sistema de disolventes;

(ii) un glicol farmacéuticamente aceptable presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1% y el 30% en peso del sistema de disolventes, estando presentes el monoalquil éter de dietilenglicol y el glicol en una razón en peso de 1:4 a 1:10;

(iii) una mezcla de un alcohol C2 a C4 y agua, estando presente la mezcla en una cantidad de entre aproximadamente el 40% y el 98% del sistema de disolventes, en la que el alcohol C2 a C4 está presente en una cantidad de aproximadamente el 5% al 80% de la mezcla, y el agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 20% al 95% de la mezcla; y (iv) en la que el monoalquil éter de dietilenglicol y el glicol en combinación están presentes en una cantidad de al menos el 15% y no superior al 60% de la formulación.

8. Método según la reivindicación 7, en el que el monoalquil éter de dietilenglicol se selecciona del grupo que consiste en monometil éter de dietilenglicol y monoetil éter de dietilenglicol o mezclas de los mismos.

9. Método según la reivindicación 7, en el que el glicol se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, dipropilenglicol o mezclas de los mismos.

10. Método según la reivindicación 7, en el que el alcohol C2 a C4 se selecciona del grupo que consiste en etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol o mezclas de los mismos.

11. Método según la reivindicación 7, que incluye además un potenciador de la permeación presente en una cantidad suficiente para aumentar la permeabilidad del principio activo a través de una superficie dérmica o mucosa de un mamífero.

12. Método según la reivindicación 7, que comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste en agentes gelificantes, conservantes, antioxidantes, tampones, humectantes, agentes secuestrantes, hidratantes, 10 tensioactivos, emolientes y cualquier combinación de los mismos.