Suspensión de microcápsulas en una fase líquida acuosa, siendo dicha suspensión destinada a ser administrada por vía oral y que permite la liberación modificada de amoxicilina,

caracterizada: * porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un corazón que contiene la amoxicilina y por una película de revestimiento: - aplicada sobre el corazón, - que regula la liberación modificada de la amoxicilina, - que tiene una composición que corresponde a una de las tres siguientes familias A, B, C: - - Familia A: a) 1A - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90%, preferentemente 50 a 80% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de la celulosa; b) 2A - al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 25%, preferentemente de 5 a 15% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama; c) 3A - al menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: los ésteres del glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres del alcohol cetílico y el aceite de ricino; d) 4A - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y elegido entre los tensioactivos aniónicos, y/o entre los tensioactivos no iónicos, y/o entre los agentes lubricantes; pudiendo dicho agente comprender uno sólo o una mezcla de los antedichos productos; - - Familia B: a) 1B - al menos un polímero hidrófilo portador de grupos ionizados con pH neutro, preferentemente elegido entre los derivados de la celulosa; b) 2B - al menos un compuesto hidrófobo, distinto de A, - - Familia C: a) 1C - al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal, b) 2C - al menos un polímero hidrosoluble, c) 3C - al menos un plastificante, d) 4C - y eventualmente al menos un agente tensioactivo/lubricante preferentemente seleccionado del grupo de los productos siguientes: ~ los tensioactivos aniónicos, ~ y/o los tensioactivos no iónicos; * y porque la fase liquida está saturada o se satura en amoxicilina al ponerse en contacto con las microcápsulas.

DESCRIPCiÓN

Formulación farmacéutica oral en forma de suspensión acuosa de microcápsulas que permiten la liberación modificada de amoxicilina

El ámbito de la invención es el de la liberación modificada de principios activos farmacéuticos. En la presente exposición, la expresión "Iiberación modificada", designa indiferentemente una liberación del (o de los) principio (s) activo (s) que comienza a partir de la puesta en contacto de la forma galénica con su medio de disolución ("in vivo" o "in vitro") o bien también una liberación del (o de los) principio (s) activo (s) que no comienza hasta después de un tiempo predeterminado que va por ejemplo de 0, 5 a varias horas. En el sentido de la invención, el tiempo de liberación de 50% del (o de los) principio (s) activo (s) es típicamente de varias horas, y puede extenderse de 0, 5 a 30 horas, por ejemplo.

Más concretamente, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas líquidas, administrables oralmente, de liberación modificada de amoxicilina (antibiótico de la familia de los (l, -Iactamas) . Estas formulaciones están constituidas por suspensiones o dispersiones de microcápsulas formadas cada una por un corazón que comprende amoxicilina y por una capa que recubre dicho corazón. Las microcápsulas que constituyen la fase dispersada de la suspensión se conciben, de acuerdo con la invención, para permitir la liberación modificada de la amoxicilina.

La invención contempla también formulaciones farmacéuticas secas, destinadas a ser utilizadas en suspensiones acuosas reconstituidas al principio del tratamiento. Estas suspensiones acuosas reconstituidas son estables durante todo el tiempo del tratamiento y permiten la liberación modificada de la amoxicilina.

Estas suspensiones son especialmente interesantes para:

aumentar el intervalo de tiempo entre dos tomas, por ejemplo cada 12 horas en lugar de cada 8 horas;

hacer más fácil la administración oral del medicamento a base de amoxicilina. En efecto, un gran número de pacientes prefiere beber una suspensión medicamentosa líquida, más bien que tragar uno o más comprimidos. La observancia se encuentra así mejorada. Eso interesa, en particular, extremadamente a las poblaciones incapaces de tragar comprimidos a menudo de tamaño importante: los lactantes, los niños y las personas mayores;

y esto, mejorando al mismo tiempo el gusto de la suspensión.

La invención contempla también un procedimiento particular de preparación de las microcápsulas de amoxicilina destinadas a ser puestas en suspensión acuosa.

Se conocen numerosos tipos de microcápsulas bajo forma seca. En particular, la solicitud de patente europea nO 0709087 describe un sistema galénico (farmacéutico o dietético) , preferentemente en forma de comprimido, ventajosamente fraccionable, de polvo o de cápsulas de gelatina, caracterizado porque comprende microcápsulas, de tipo de depósito, que contienen al menos un principio activo medicamentoso y/o alimenticio (PA) , en particular, elegidos entre los antibióticos, destinados para la administración por vía oral, caracterizadas:

porque están constituidas por partículas de PA recubiertas cada una de una película de revestimiento con la siguiente composición:

1. - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 al 90% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de la celulosa, siendo la etilcelulosa y/o el acetato de celulosa especialmente preferidos;

2. - al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o un poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-Iactama, siendo la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona especialmente preferidas;

3. - al menos un plastificante presente a razón de 2 a 20% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: los ésteres del glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres del alcohol cetílico, el aceite de ricino, el ácido salicílico y la cutina, siendo el aceite de ricino especialmente preferido;

4. - al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y elegido entre los tensioactivos aniónicos, preferentemente las sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos grasos, siendo el ácido esteárico y/u oléico preferidos, y/o entre los tensioactivos no iónicos, preferentemente los ésteres de sorbitano polioxietilenados y/o los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, y/o entre los agentes lubricantes tales como los estearatos, preferentemente

de calcio, magnesio, de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato, preferentemente de sodio, y/o el behenato de glicerol; pudiendo dicho agente comprender uno sólo o una mezcla de los antedichos productos;

porque poseen una granulometría comprendida entre 50 y 1000 micrones,

porque se conciben de tal modo que puedan residir en el intestino delgado durante un tiempo de al menos 5 horas aproximadamente, y permitir así la absorción del PA durante al menos una parte de su tiempo de estancia en el intestino delgado.

Este documento sólo se refiere a las formas farmacéuticas secas a base de microcápsulas y no menciona de ninguna manera las formas farmacéuticas líquidas orales a base de microcápsulas.

Hasta ahora, las formulaciones farmacéuticas orales de liberación modificada de amoxicilina sólo existen bajo la forma de comprimidos. Las solicitudes de patentes internacionales nO 94/27557, 95/20946, 95/28148, 96/04908, 00/61115, 00/61116, 01/47499 Y 02/30392 describen distintas formulaciones de tales comprimidos.

Estos comprimidos son de tamaño importante, tal como, por ejemplo, el comprimido del ejemplo 1 de la solicitud de patente internacional nO 02/30392 que presenta un peso total de 1600 mg para una dosis de 1000 g. Estos comprimidos no se pueden administrar a pacientes que tienen dificultades para tragar y menos aún a niños o lactantes que no pueden aún tragarlas y que, además, requieren una adaptación de la dosis administrada en función de su peso.

Para tales aplicaciones, las suspensiones o soluciones multidosis son, contrariamente a los comprimidos, formas farmacéuticas de elección.

Existen suspensiones o soluciones farmacéuticas de amoxicilina para responder a esta necesidad. Estas son, por ejemplo, las formulaciones descritas por las solicitudes de patentes internacionales nO 98/35672 ó 98/35672. Los esfuerzos de mejora de estas suspensiones se refirieron a la estabilidad de la suspensión (solicitud de patente internacional nO 00/50036) o bien también a la tolerancia gastrointestinal (solicitudes de patentes internacionales nO 97/06798 y 00/03695) o bien la mejora del gusto (solicitud de patente internacional nO 98/36732) .

Pero ninguna de estas suspensiones conocidas permite la liberación modificada de la amoxicilina, necesaria para aumentar el tiempo de acción de la amoxicilina y tratar algunas indicaciones tales como, por ejemplo, las neumonías de estreptococos resistentes. Para responder a esta necesidad, se describe una formulación que contiene más amoxicilina con respecto al régimen usual en la solicitud de patente internacional nO 97/09042, donde la amoxicilina se presenta bajo forma de liberación inmediata.

La realización de suspensiones líquidas de liberación modificada de amoxicilina es delicada. La dificultad principal a solucionar consiste en evitar la liberación de la amoxicilina en la fase líquida durante el almacenamiento de la suspensión, permitiendo al mismo tiempo una liberación modificada desde su entrada en el tracto gastrointestinal. Este objetivo es especialmente delicado de alcanzar puesto que la amoxicilina se conserva en un líquido durante una muy larga duración (la duración del tratamiento, o sea una decena de días) respecto al tiempo de liberación deseado en los fluidos del tracto gastrointestinal (algunas horas, a lo sumo 12 horas) . Por otra parte, su estancia prolongada en la fase líquida de almacenamiento no debe perturbar... [Seguir leyendo]

REIVINDICACIONES

1. Suspensión de microcápsulas en una fase líquida acuosa, siendo dicha suspensión destinada a ser administrada por vía oral y que permite la liberación modificada de amoxicilina, caracterizada:

porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un corazón que contiene la amoxicilina y por una película de revestimiento:

aplicada sobre el corazón,

que regula la liberación modificada de la amoxicilina,

y que tiene una composición que corresponde a una de las tres siguientes familias A o C:

=> Familia A:

1A -al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90%, preferentemente 50 a 80% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de la celulosa;

2A -al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 25%, preferentemente de 5 a 15% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinillactama;

3A -al menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y constituido por al menos uno de los siguientes compuestos: los ésteres del glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres del alcohol cetílico y el aceite de ricino;

4A -al menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con respecto al peso total de la composición de revestimiento y elegido entre los tensioactivos aniónicos, y/o entre los tensioactivos no iónicos, y/o entre los agentes lubricantes; pudiendo dicho agente comprender uno sólo o una mezcla de los antedichos productos;

=> Familia C:

1 C -al menos un polímero filmógeno insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal,

2C -al menos un polímero hidrosoluble,

3C -al menos un plastificante,

4C -y eventualmente al menos un agente tensioactivo/lubricante preferentemente seleccionado del grupo de los productos siguientes:

~ los tensioactivos aniónicos,

~ y/o los tensioactivos no iónicos;

y porque la fase liquida está saturada o se satura en amoxicilina al ponerse en contacto con las microcápsulas.

2. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque las familias A y C de composición de revestimiento son las siguientes:

=> Familia A:

1A -etilcelulosa y/o acetato de celulosa;

2A -poliacrilamida y/o polivinilpirrolidona;

3A -aceite de ricino;

4A -sal alcalina o alcalinotérrea de los ácidos grasos, siendo preferidos los ácido esteárico y/u oléico, éster de sorbitano polioxietilenado derivado del aceite de ricino polioxietilenado, estearato, preferentemente de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, estearilfumarato, preferentemente de sodio, behenato de glicerol; tomados por sí solos o mezclados entre sí;

~ Familia C:

1C

los derivados no hidrosolubles de la celulosa, la etilcelulosa y/o siendo el acetato de celulosa especialmente preferido, los derivados acrílicos, los polivinilacetatos, y sus mezclas.

2C

los derivados hidrosolubles de la celulosa,

las poliacrilamidas,

las poli-N-vinilamidas,

las poli-N-vinil-Iactamas,

los alcoholes polivinílicos (APV) ,

los polioxietilenos (POE) ,

las polivinilpirrolidonas (PVP) (siendo estas últimas las preferidas) ,

y sus mezclas;

3C

~ el glicerol y sus ésteres, preferentemente en el subgrupo siguiente: glicéridos acetilados, glicerolmonoestearato, gliceril-triacetato y gliceroltributirato, ~ los ftalatos, preferentemente en el subgrupo siguiente: dibutilftalato, dietilftalato,

dimetilftalato y dioctilftalato,

~ los citratos, preferentemente en el subgrupo siguiente: acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato,

tributilcitrato y trietilcitrato,

~ los sebacatos, preferentemente en el subgrupo siguiente: dietilsebacato y dibutilsebacato,

~ los adipatos,

~ los azelatos,

~ los benzoatos,

~ los aceites vegetales,

~ los fumaratos, preferentemente el dietilfumarato,

~ los malatos, preferentemente el dietilmalato,

~ los oxalatos, preferentemente el dietiloxalato,

~ los sucinatos; preferentemente el dibutilsuccinato,

~ los butiratos,

~ los ésteres del alcohol cetílico

~ el ácido salicílico,

~ la triacetina, ~ los malonatos, preferentemente el dietilmalonato,

~ la cutina,

~ el aceite de ricino (siendo éste especialmente preferido) ,

~ y sus mezclas;

4C

~Ias sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos grasos, siendo los ácidos esteárico y/u oléico preferidos,

~Ios aceites polioxietilenados preferentemente el aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado,

~Ios copolímeros polioxietileno-polioxipropileno,

~Ios ésteres de sorbitano polioxietilenados,

~Ios derivados del aceite de ricino polioxietilenados,

~Ios estearatos, preferentemente de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc,

~Ios estearilfumaratos, preferentemente de sodio,

~el behenato de glicerol,

~y sus mezclas.

3. Suspensión según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la película de revestimiento está constituida por una sola capa.

4. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque incluye:

de 30 a 95% en peso, preferentemente de 60 a 85% en peso de fase líquida (ventajosamente de agua) ,

de 5 a 70% en peso preferentemente de 15 a 40% en peso de microcápsulas.

5. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de fase líquida disolvente (preferentemente agua) de la amoxicilina es tal que la proporción de amoxicilina disuelta y procedente de las microcápsulas es inferior o igual a 15%, preferentemente a 5% en peso con respecto al peso total de amoxicilina contenida en las microcápsulas.

6. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque la fase liquida es al menos en parte, preferentemente completamente, saturada en amoxicilina consecutivamente a la incorporación de las microcápsulas en esta fase líquida.

7. Suspensión según la reivindicación 6 caracterizada porque la saturación en amoxicilina se consigue por medio del principio (s) activo (s) contenido (s) en las microcápsulas.

8. Suspensión según la reivindicación 1, caracterizada porque la fase liquida es al menos en parte, preferentemente completamente, saturada en amoxicilina con la ayuda de amoxicilina no encapsulada, antes de la incorporación de las microcápsulas en esta fase líquida.

9. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizada porque las microcápsulas tienen una granulometría inferior o igual a 1.000 micrones, preferentemente comprendida entre 200 y 800 micrones, y, más preferentemente aún, entre 200 y 600 micrones.

10. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la película de revestimiento representa de 1 a 50% en peso, preferentemente de 5 a 40% en peso, del peso total de las microcápsulas revestidas.

11. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque los constituyentes de dicha suspensión están previstos en cantidad tal que la suspensión tiene un perfil de liberación "in vitro" realizado con la ayuda de un aparato de tipo 11, según la farmacopea europea 3a edición, en un medio tampón fosfato pH 6, 8 Y a una temperatura de 3rC, tal que:

~ la proporción PI de amoxicilina liberada durante los 15 primeros minutos del ensayo de disol ución es tal que:

PI ~ 15

preferentemente

PI ~5,

~ la liberación de la amoxicilina restante se efectúa sobre una duración tal que el tiempo de liberación del 50% en peso de PA (t1/2) se define del siguiente modo (en horas) :

0, 5 ~ t1/2 ~ 30

preferentemente

0, 5 ~ t1/2 ~ 20.

12. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque los constituyentes de dicha suspensión están previstos en cantidad tal que:

el perfil de liberación "in vitro" inicial Pfi, realizado exactamente después de la puesta en suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente (preferentemente acuosa) , con la ayuda de un aparato de tipo 11, según la farmacopea europea 3a edición, en un medio tampón fosfato pH 6, 8, a una temperatura de 3rC,

y el perfil de liberación "in vitro" Pf1º, realizado 10 días después de la puesta en suspensión de las microcápsulas en la fase disolvente (preferentemente acuosa) , con la ayuda de un aparato de tipo 11, según la farmacopea europea 3a edición, en un medio tampón fosfato pH 6, 8, a una temperatura de 3rC,

son similares.

13. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque su pH es indiferentemente ácido o neutro.

14. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque comprende al menos un agente modificador de la reología.

15. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende al menos un agente modificador de la solubilidad de la amoxicilina en la fase líquido-disolvente (preferentemente acuosa) .

16. Suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque comprende al menos un aditivo elegido del grupo que comprende:

los tensioactivos, los colorantes, los agentes dispersores, los conservantes, los agentes potenciadores de sabor, los aromas, los edulcorantes, los antioxidantes y sus mezclas.

17. Medicamento caracterizado porque comprende la suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

16.

18. Medicamento caracterizado porque comprende un kit de preparación de la suspensión según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, dicho kit incluye:

microcápsulas bajo forma sensiblemente seca que contiene la amoxicilina para permitir la saturación de la fase líquida en amoxicilina, una vez realizada la puesta en presencia de las dos fases sólida y líquida;

y/o una mezcla de microcápsulas bajo forma sensiblemente seca que comprende la dosis justa en amoxicilina necesaria para la liberación modificada así como una dosis necesaria y suficiente de amoxicilina no revestida de liberación inmediata, para permitir la saturación de la fase líquida en amoxicilina una vez realizada la puesta en presencia de la dosis de saturación de la amoxicilina y de la fase líquida;

y la fase líquida y/o al menos una parte de los ingredientes útiles para su preparación y/o el protocolo de preparación de la suspensión.