FORMULACIÓN DE CONTRASTE POR RAYOS X QUE COMPRENDE UNA MEZCLA DE MONÓMERO Y DÍMERO YODADO.

Formulación de contraste por rayos X que comprende una mezcla de monómero y dímero yodado. Antecedentes de la invención E05731581 28-12-2011 La presente invención se refiere de forma general a formulaciones de medios de contraste y, más particularmente, a formulaciones de medios de contraste por rayos X no iónicas, composiciones radiológicas que contienen dichas formulaciones y procedimientos para la visualización por rayos X usando dichas composiciones. La investigación para medios de contraste ideales para estudios de radiodiagnóstico por rayos X se ha extendido durante muchas décadas. El subnitrato de bismuto fue el primer agente de radiocontraste usado para la visualización del tracto alimentario. Posteriormente, se introdujo el sulfato de bario, un agente más seguro. El sulfato de bario se ha mantenido como el agente radiográfico el más ampliamente usado para el tracto alimentario (W.H. Strain, International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Section 76, Vol.1, Radiocontrast Agents, Chapter 1, Historical Development of Radiocontrast Agents, Pergamon Press, (1971)). Los agentes orales insolubles, inorgánicos, del tipo de subnitrato de bismuto y sulfato de bario sirven como herramientas valiosas para la radiodiagnosis gastrointestinal. A diferencia de la radiodiagnosis gastrointestinal, los procedimientos por rayos X urográficos y angiográficos, requieren la administración intravascular de un medio de contraste radiopaco, soluble en agua, seguro. Desde la introducción de los derivados de ácido triyodobenzoico iónicos, solubles en agua, tal como el ácido diatrizoico y el ácido iotalámico, al principio de los 1960, la visualización radiográfica del sistema vascular ha pasado a ser la aplicación la más importante de los medios de contraste por rayos X. Estos procedimientos por rayos X son valiosos en la diagnosis y evaluación de una diversidad de enfermedades que implican o causan alteraciones en la anatomía o fisiología vascular normal. El progreso en el desarrollo de los medios de contraste por rayos X ha sido extensamente documentado; por ejemplo, U. Speck, X-ray Contrast Media, Medical Division Publication, Department of Medical Information, Schering A.G.; D.P. Swanson y otros, Pharmaceuticals in Medical Imaging, McMillan Publishing Co., (1990); M. Sovak, Radiocon- trast Agents, Springer Verlag, (1984). Los agentes de contraste por rayos X intravasculares preferidos poseen una combinación de propiedades deseables. Dichas propiedades incluyen los siguientes diversos grados: (1) máxima opacidad a los rayos X; (2) seguridad biológica; (3) alta solubilidad en agua; (4) estabilidad química; (5) baja osmolalidad; y (6) baja viscosidad. En particular, los estudios han mostrado que la alta osmolalidad puede estar relacionada con reacciones adversas fisiológicas no deseables hacia los medios de contraste por rayos X, por ejemplo, náuseas, vómitos, calor y dolor. Un avance significativo en el área de los medios de contraste por rayos X basados en triyodobenceno ha sido el desarrollo de derivados del ácido triyodobenzoico no iónicos tales como iopamidol, iohexol e ioversol. En general, las soluciones acuosas de estos agentes no iónicos tienen menos osmolalidad que los agentes anteriores y, por tanto, proporcionan mayor confort al paciente cuando se inyectan. Las reacciones adversas, especialmente en la sensa- ción de dolor, calor, y efectos hemodinámicos, se han reducido grandemente en comparación con los derivados de ácido triyodobenzoico iónicos. Sin embargo, a igualdad de concentraciones de yodo, los valores de viscosidad de estas formulaciones no iónicas son superiores que para las formulaciones de agentes de contraste a base de ácido triyodobenzoico iónico. La reducción adicional de la osmolalidad de los medios de contraste por rayos X ha sido el resultado de la introducción de agentes dímeros no iónicos, tal como iotrolan e iodixanol. Estos agentes, debido a sus valores de isosmolalidad, en comparación con los agentes monómeros no iónicos, proporcionan confort incluso mayor al paciente mediante la reducción de náuseas y de vómitos tras la inyección intravenosa y causan mucho menos dolor tras la inyección por arterias periféricas. Sin embargo, la frecuencia e intensidad de reacciones secundarias retardadas en pacientes son superiores para dichos dímeros no iónicos. La viscosidad de dichas formulaciones a base de agentes dímeros no iónicos es también substancialmente mayor que para los análogos monómeros correspondientes. En consecuencia, sigue existiendo una necesidad de formulaciones seguras de medios de contraste por rayos X con baja viscosidad y baja osmolalidad. En la Patente de EE.UU. No. 5.698.739 (Sovak), Sovak describe una clase separada de medios de contraste por rayos X no iónicos dímeros con al menos un grupo carboxamida primario como un substituyente, siendo un ejemplo de esta clase de dímeros el losmin. De acuerdo con Sovak, la presencia del grupo carboxamida primario confirió mayor contenido de yodo y expuso estéricamente el carácter hidrófobo de las moléculas de yodo adyacentes asegurando la formación de agregados y, de esta forma, disminuyendo la osmolalidad. Otro intento para optimizar las formulaciones implica la combinación de un monómero con bajo valor de viscosidad con un dímero de bajo valor de osmolalidad, en la que los substituyentes sobre los grupos aromáticos yodados son similares. La Patente de EE.UU. No. 5.695.742, divulga composiciones acuosas inyectables que comprenden mez- clas de monómeros aromáticos yodados no iónicos y dímeros aromáticos yodados no iónicos que tienen un valor de osmolalidad intermedia en comparación con las soluciones puras, en la que se divulga también que las mezclas tienen una viscosidad menor que la esperada. 2   Con el fin de disminuir las reacciones secundarias retardadas observadas con los dímeros no iónicos, la Solicitud de Patente Alemana DE 19627409 divulga mezclas que comprenden monómeros y dímeros de compuestos triyodoaromáticos no iónicos, así como compuestos complejos de gadolinio. Puesto que las mezclas incluyen un agente de contraste iónico, la osmolalidad de una mezcla de este tipo sería superior al valor de osmolalidad para el agente de contraste dímero no iónico puro. El Iosimenol se describe como un un dímero no iónico de baja viscosidad por M. Sovak y otros, en Investigative Radiology, vol. 29 (Suplemento 1), pág. S4-S14, (1994). Los autores de la presente invención han descubierto, de manera sorprendente, nuevas mezclas monómero-dímero que tienen propiedad mejorada, por ejemplo, osmolalidad y viscosidad, perfiles en los cuales el dímero tiene al menos un grupo carboxamida primario en los núcleos triyodobenceno y el monómero no tiene grupos carboxamida primarios en los núcleos triyodobenceno. Sumario de la invención Entre los diversos aspectos de la presente invención, se puede citar el suministro de agentes de contraste no iónicos, composiciones radiológicas y procedimientos para la visualización por rayos X; y el suministro de dichos agentes con osmolalidad y viscosidad mejoradas, los cuales son substancialmente no tóxicos. La presente invención proporciona composiciones de acuerdo con la reivindicación 1. En resumen, la presente invención está dirigida a mezclas que comprenden al menos un monómero y al menos un dímero, ambos obtenidos de derivados de benceno triyodado. El monómero corresponde a la Fórmula I y el dímero corresponde a la Fórmula II: en la que, con respecto a la Fórmula I: A1 y B1 son -CON(R3)R1, D1 es -N(R)C(O)R2; 3 Fórmula (I) Fórmula (II) cada R y R2 es independientemente H, metilo, hidroximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 1metoxi-2-hidroxipropilo o dihidroxipropilo; cada R1 es independientemente H, metilo, hidroximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, hidroxipropilo o dihidroxipropilo; cada R3 es independientemente metilo, hidroximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, hidroxipropilo o dihidroxipropilo; y en la que con respecto a la Fórmula II: A2 y A3 son -CONH2, E05731581 28-12-2011   B3 y D2 son -CON(R)R1, E2 y E3 están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -CON(R)-, -N(R)C(O)- y -N(COR2)-; cada R es independientemente H, un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos, o un miembro de un resto cíclico (C3- C7), estando dicho resto cíclico opcionalmente interrumpido por -O-, -S- o -NR4-, y/o opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos, comprendiendo el resto cíclico R, el átomo de nitrógeno al cual está unido y R1, cada R1 es independientemente (i) hidrógeno, (ii) un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente substituido con uno o más grupos... 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1. Una composición radiológica inyectable para visualización por rayos X durante exámenes radiológicos, comprendiendo la composición un vehículo aceptable farmacéuticamente y una mezcla de al menos un monómero y al menos un dímero, correspondiendo el monómero a la Fórmula I y correspondiendo el dímero a la Fórmula II: en la que, con respecto a la Fórmula I A1 y B1 son -CON(R3)R1, D1 es -N(R)C(O)R2; 12 Fórmula (I) Fórmula (II) cada R y R2 es independientemente H, metilo, hidroximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, hidroxipropilo, 2metoxietilo, 1-metoxi-2-hidroxipropilo o dihidroxipropilo; cada R1 es independientemente H, metilo, hidroximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, hidroxipropilo o dihidroxipropilo; cada R3 es independientemente metilo, hidroximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, hidroxipropilo o dihidroxipropilo; y en la que con respecto a la Fórmula II: A2 y A3 son -CONH2, B3 y D2 son -CON(R)R1, E05731581 28-12-2011 E2 y E3 están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -CON(R)-, -N(R)C(O)- y - N(COR2)-; cada R es independientemente H, un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; cada R1 es independientemente (i) hidrógeno, (ii) un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos, o (iii) el resto de un carbohidrato; o R y R1 son cada uno miembros de un resto cíclico (C3- C7), que comprende además el átomo de nitrógeno al cual cada R y R1 está unido, estando dicho resto cíclico opcionalmente interrumpido por -O-, -S- o -NR4-, y/o opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; cada R2 es independientemente (i) un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; cada R4 es independientemente hidrógeno o un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; y   X es un enlace o una cadena alquileno (C1- C8) lineal o ramificada, la cual está opcionalmente substituida por hasta seis grupos hidroxi, estando dicha cadena alquileno opcionalmente interrumpida por grupos -O-, - S-, -NR4- o -N(R)C(O)-. 2. La composición de la reivindicación 1, en la que con respecto a la Fórmula I, R1 es H o metilo. 3. La composición de la reivindicación 1, en la que con respecto a la Fórmula I: A1 y B1 son -CON(R3)R1, D1 es -N(R)C(O)R2; cada R y R2 es independientemente H, metilo, hidroximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, hidroxipropilo, 2metoxietilo, 1-metoxi-2-hidroxipropilo o dihidroxipropilo; cada R1 es independientemente H o metilo; cada R3 es independientemente metilo, hidroximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, hidroxipropilo o dihidroxipropilo; y en la que con respecto a la Fórmula II, A2 y A3 son -CONH2; B3 y D2 son -CON(R)R1; E2 y E3 están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -CON(R)-, -N(R)C(O)- y - N(COR2)-; cada R es independientemente H, un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; cada R1 es independientemente (i) hidrógeno, (ii) un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos, o (iii) el resto de un carbohidrato; o R y R1 son cada uno miembros de un resto cíclico (C3- C7), que comprende además el átomo de nitrógeno al cual cada R y R1 está unido, estando dicho resto cíclico opcionalmente interrumpido por -O-, -S- o -NR4-, y/o opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; cada R2 es independientemente (i) un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; cada R4 es independientemente hidrógeno o un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; y X es un enlace o una cadena alquileno (C1- C8) lineal o ramificada, la cual está opcionalmente substituida por hasta seis grupos hidroxi, estando dicha cadena alquileno opcionalmente interrumpida por grupos -O-, - S-, -NR4- o -N(R)C(O)-. 4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que X es metileno. 5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que A1 y B1 son -CONHR3. 6. La composición de la reivindicación 1, en la que cada R1 y R3 de A1 y B1 es independientemente metilo, hidroximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, hidroxipropilo, o dihidroxipropilo. 7. La composición de la reivindicación 1, en la que los substituyentes R1 y R3 de D1 son independientemente metilo, hidroximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, hidroxipropilo, 1-metoxi-2-hidroxipropilo, o dihidroxipropilo. 8. La composición de la reivindicación 7, en la que A1 y B1 son -CONHR3. 9. La composición de la reivindicación 7, en la que cada R1 y R3 de A1 y B1 es independientemente metilo, hidroximetilo, etilo, hidroxietilo, propilo, hidroxipropilo, o dihidroxipropilo. 10. La composición de la reivindicación 1, en la que R1 es hidrógeno. 11. La composición de la reivindicación 1, en la que B3 y D2 son -CONHR. 13 E05731581 28-12-2011   12. Una composición radiológica inyectable para visualización por rayos X durante exámenes radiológicos, comprendiendo la composición un vehículo aceptable farmacéuticamente y una mezcla de al menos un monómero seleccionado entre el grupo que consiste en iomeprol, iopromida, ioversol, iohexol, iopentol, iopamidol e iobitridol y al menos un dímero que corresponde a la Fórmula II: en la que: A2 y A3 son -CONH2, B3 y D2 son -CON(R)R1, 14 Fórmula (II) E2 y E3 están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -CON(R)-, -N(R)C(O)- y - N(COR2)-; cada R es independientemente H, un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; cada R1 es independientemente (i) hidrógeno, (ii) un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos, o (iii) el resto de un carbohidrato; o R y R1 son cada uno miembros de un resto cíclico (C3- C7), que comprende además el átomo de nitrógeno al cual cada R y R1 está unido, estando dicho resto cíclico opcionalmente interrumpido por -O-, -S- o -NR4-, y/o opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; cada R2 es independientemente (i) un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; cada R4 es independientemente hidrógeno o un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; y X es un enlace o una cadena alquileno (C1- C8) lineal o ramificada, la cual está opcionalmente substituida por hasta seis grupos hidroxi, estando dicha cadena alquileno opcionalmente interrumpida por grupos -O-, - S-, -NR4- o -N(R)C(O)-. 13. La composición de la reivindicación 1, 3 ó 12, en la que con respecto a la Fórmula II, cada R es independientemente H o un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos; y cada R1 es independientemente (i) hidrógeno, (ii) un resto alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o hidroxialcoxi o combinaciones de los mismos o mediante -NRC(O)R1 o -C(O)N(R)R, o (iii) el resto de un carbohidrato. 14. La composición de la reivindicación 1 ó 12, en la que el dímero es iosimenol. 15. La composición de la reivindicación 1 ó 12, en la que el monómero está seleccionado entre el grupo que consiste en ioversol, iohexol, e iopamidol, y el dímero es iosimenol. 16. La composición de la reivindicación 15, en la que el monómero es ioversol y el dímero es iosimenol. E05731581 28-12-2011 17. La composición de la reivindicación 1 ó 12, en la que la composición comprende además vehículos radiológicos aceptables farmacéuticamente seleccionados entre el grupo que consiste en soluciones tampón acuosas, agua estéril para inyección, solución salina fisiológica, soluciones iónicas equilibradas, agentes quelantes, y otros aditivos no radioactivos que comprenden excipientes y agentes anticoagulantes. 18. La composición de la reivindicación 17, en la que dichas soluciones tampón acuosas comprenden tris(hidroxietil)amino metano y sus sales, fosfato, citrato y bicarbonatos; en la que dichas soluciones iónicas equilibradas comprenden cloruros y bicarbonatos de cationes seleccionados entre el grupo que consiste en Ca, Na, K, y Mg, y otros haluros, carbonatos, sulfatos, fosfatos de Na, K, Mg y Ca; en la que dichos agentes quelantes consisten   en H4EDTA, EDTACaNa2 y DTPA-BMEA cálcico monosódico; en la que dicho excipiente es glicerol, polietileno glicol o dextrano; y en la que dicho agente anticoagulante es heparina o hirudina. 19. La composición de la reivindicación 1 ó 12, en la que la composición comprende además un agente de contraste seleccionado entre el grupo que consiste en otros agentes de contraste por rayos X, agentes para la obtención de imágenes por resonancia magnética, agentes para la obtención de imágenes por radionúclidos, agentes para la obtención de imágenes por ultrasonidos y agentes para la obtención de imágenes ópticos. 20. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para uso en un procedimiento de obtención de imágenes de diagnóstico, comprendiendo dicho procedimiento la administración de la composición a un individuo y la realización de un procedimiento de obtención de imágenes sobre dicho individuo. 21. La composición de la reivindicación 20, en la que dicha composición comprende una mezcla de ioversol e iosimenol. 22. La composición de la reivindicación 19, para uso en un procedimiento de obtención de imágenes de diagnóstico, comprendiendo dicho procedimiento la administración de la composición a un individuo y la realización de un procedimiento de obtención de imágenes sobre dicho individuo. E05731581 28-12-2011