Formas farmacéuticas con propiedades farmacocinéticas mejoradas.

Formulacion farmaceutica que se disgrega rapidamente en la boca que contiene a) clorhidrato de vardenafilo trihidratado y b) alcohol de azucar,

caracterizada porque a 25 'C se disuelve al menos el 80 % de la dosis de vardenafilo a partir de la forma de sustancia usada en 10 ml de solucion fisiologica de sal comun y la tasa de liberacion a 37 'C a partir de la formulacion farmaceutica en 900 ml de solucion fisiologica de sal comun en el transcurso de los cinco primeros minutos en el aparato agitador de paletas USP a 50 revoluciones por minuto es al menos del 70 %.

Formas farmaceuticas con propiedades farmacocineticas mejoradas La presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica de vardenafilo nueva que se disuelve rapidamente en la boca y que da como resultado un aumento de la biodisponibilidad y una evolucion de la concentracion en plasma de tipo meseta.

Los derivados de imidazotriazinona tales como vardenafilo, asi como su uso como inhibidor de GMPc - fosfodiesterasa y su espectro de accion son conocidos (por ejemplo, documento WO 99/24433) y se pueden obtener comercialmente con la denominacion Levitra®. No obstante, el uso terapeutico de vardenafilo se ve perjudicado por su reducida biodisponibilidad de aproximadamente el 14 % y la rapida caida de la concentracion en plasma aproximadamente 1 hora despues de la administracion de vardenafilo. Una biodiversidad reducida tiene basicamente como consecuencia una alta variabilidad de las concentraciones de plasma entre distintos individuos; ademas debe aumentarse la dosificacion para lograr una exposicion determinada. La rapida caida de la concentracion en plasma de aproximadamente 1 hora despues de la toma oral de vardenafilo acarrea el riesgo de que da como resultado posteriormente una accion terapeutica reducida. Por lo tanto, los pacientes deben planear con exactitud el punto temporal de la toma para lograr de forma ventajosa concentraciones en plasma elevadas.

Por estos motivos se ha investigado para hallar una forma farmaceutica de vardenafilo que resuelva algunos de los problemas mencionados. La solicitud US 2003/0134861 A1 describe formulaciones para administracion transmucosal de inhibidores de fosfodiesterasa, por ejemplo formas farmaceuticas bucales o comprimidos sublinguales. No obstante, tal como muestran los ejemplos de realizacion 1 a 3, en el caso de vardenafilo despues de administracion a traves de la piel de la mucosa bucal se obtienen como resultado concentraciones en plasma poco satisfactorias con una absorcion del principio activo muy variable, incompleta y lenta.

Ademas se han descrito formas farmaceuticas con liberacion retardada de inhibidores de GMPc-fosfodiesterasa (documento WO 00/24383) . Las formas farmaceuticas de este tipo pueden resolver el problema de la caida rapida de las concentraciones en plasma. No obstante, las formas farmaceuticas retardantes son muy grandes y son para una parte de los pacientes dificiles de tragar. Ademas, no remedian de ningun modo el problema de la reducida biodisponibilidad de vardenafilo.

Ademas, se han descrito formas farmaceuticas que se disgregan en la boca de inhibidores de GMPcfosfodiesterasa. El documento US 6.221.402 describe una forma farmaceutica, entre otras cosas, para principios activos contra la impotencia, en la que el nucleo que contiene los principios activos esta recubierto, entre otras cosas, con un polimero insoluble en saliva. El documento US 2002/0002172 describe una forma farmaceutica que se disgrega en la boca del inhibidor de GMPc-fosfodiesterasa sildenafilo, que contiene el principio activo en forma de base libre de solubilidad reducida en agua. Las formas farmaceuticas que se disgregan en la boca de este tipo tienen la ventaja de que su ingestion es sencilla para los pacientes, debido a que la forma farmaceutica se disgrega ya en la boca. No obstante, no provocan ni un aumento de la biodisponibilidad ni un mantenimiento mas prolongado de concentraciones en plasma. Debido a que la forma farmaceutica disgregable es tragada por los pacientes en un periodo de tiempo corto, se realiza una disolucion del principio activo, como en el caso de un comprimido tragable convencional, solo en el estomago. Por lo tanto, se obtiene como resultado en el mejor de los casos una biodisponibilidad similar a la de despues de la administracion de comprimidos tragables convencionales.

Sorprendentemente, se han hallado ahora formas farmaceuticas de vardenafilo que se disgregan en la boca que dan como resultado un aumento de la biodisponibilidad y una evolucion de la concentracion en plasma de tipo meseta. Las formulaciones segun la invencion poseen en comparacion con comprimidos que se tragan con agua habituales una biodisponibilidad claramente aumentada. A este respecto se logran mayores concentraciones en plasma, en particular, en el periodo en el que en el caso de los comprimidos tragables habituales ya se ha iniciado una caida de las concentraciones en plasma, es decir, por ejemplo, en el intervalo de 0 a 5 horas despues de lograr la concentracion en plasma maxima. Como consecuencia debe contarse para dosis similares con una actividad mejorada en este periodo. En particular el aumento de las concentraciones en plasma varias horas despues de la administracion de una forma farmaceutica que presenta una disgregacion y una liberacion particularmente rapidas representa un descubrimiento no esperado, debido a que mediante la aceleracion de la disolucion del principio activo se habia esperado mas bien una absorcion mas rapida y una caida mas rapida de las concentraciones en plasma de vardenafilo.

Por lo tanto, un objeto de la invencion es una formulacion farmaceutica que contiene vardenafilo que esta caracterizada porque la solubilidad de la forma usada de vardenafilo es suficientemente alta en una cantidad pequefa de liquido acuoso y la velocidad de disolucion a partir de la formulacion que se disgrega en la boca es suficientemente rapida. Se ha descubierto que esto se garantiza cuando la formulacion farmaceutica contiene a) clorhidrato de vardenafilo trihidratado y b) alcohol de azucar y a 25 'C se disuelve al menos el 80 % de la dosis de vardenafilo de la forma de sustancia usada en 10 ml de solucion fisiologica de sal comun y cuando la tasa de liberacion de la forma farmaceutica en 900 ml de solucion fisiologica de sal comun en el transcurso de los primeros 5 minutos es al menos del 70 % (37 'C, aparato de agitacion de paletas USP, 50 revoluciones por minuto) .

Otro aspecto de la invencion es el uso de un procedimiento de administracion optimo para las preparaciones segun la invencion. Habitualmente se ponen en contacto formas farmaceuticas con la piel de la mucosa de la forma mas prolongada e intensa, por ejemplo pegando una pelicula que contiene principios activos a la piel de la mucosa bucal. Cuando esto no se desea o no es posible, se tragan comprimidos, generalmente con algo de liquido. Se ha hallado que ambos modos de procedimiento perjudican la biodisponibilidad que puede lograr el vardenafilo. Por el contrario, puede lograrse un aumento de la biodisponibilidad de vardenafilo cuando el paciente se introduce la forma farmaceutica segun la invencion en la cavidad bucal, espera a que se produzca su disgregacion en la boca y a continuacion traga la solucion o suspension producida. Por lo tanto, las formas farmaceuticas segun la invencion se envasan en un envase primario, por ejemplo un frasco de plastico o un envase blister y se proveen de una etiqueta o prospecto en el que se describe el modo de administracion mencionado.

En particular, para la preparacion de formulaciones segun la invencion el vardenafilo esta contenido en forma de clorhidrato de vardenafilo trihidratado. Para lograr la velocidad de disolucion segun la invencion es tambien ventajoso que la sal de vardenafilo este contenida en la forma farmaceutica en forma molida, amoría o ya disuelta. Preferentemente, la sal de vardenafilo se usa en forma micronizada, cuyo tamafo de particula promedio es inferior a 20 !m. El contenido de sal de vardenafilo en la forma farmaceutica que se disgrega rapidamente en la boca se encuentra preferentemente entre el 0, 8 % y el 25 % (calculado como base de vardenafilo) .

La sal de vardenafilo se convierte usando un procedimiento conocido en una forma farmaceutica que se disgrega rapidamente en la boca. Por forma farmaceutica que se disgrega rapidamente en la boca se entiende en el presente documento que el tiempo de disgregacion de la forma farmaceutica (procedimientos de la farmacopea europea) es inferior a 3 minutos, preferentemente inferior a 1 minuto. Para ello es adecuado mezclar los principios activos con azucares, alcoholes de azucar, disgregantes u otros promotores de la disgregacion, asi como otros coadyuvantes tales como tensioactivos, lubricantes, reguladores de flujo, saborizantes, colorantes o cargas y comprimir en una maquina de comprimidos. Las formulaciones segun la invencion contienen alcoholes de azucar tales como manitol o sorbitol, en particular en una concentracion (con respecto al comprimido acabado) del 40 % al 99 %. La sal de vardenafilo puede disolverse o suspenderse conjuntamente con coadyuvantes tales como azucares, alcoholes de azucares, polimeros o tensioactivos en un disolvente acuoso, la solucion o suspension se dosifica en huecos de un envase alveolado... [Seguir leyendo]

1. Formulacion farmaceutica que se disgrega rapidamente en la boca que contiene a) clorhidrato de vardenafilo trihidratado y b) alcohol de azucar, caracterizada porque a 25 'C se disuelve al menos el 80 % de la dosis de vardenafilo a partir de la forma de sustancia usada en 10 ml de solucion fisiologica de sal comun y la tasa de liberacion a 37 'C a partir de la formulacion farmaceutica en 900 ml de solucion fisiologica de sal comun en el transcurso de los cinco primeros minutos en el aparato agitador de paletas USP a 50 revoluciones por minuto es al menos del 70 %.

2. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que contiene clorhidrato de vardenafilo trihidratado en forma triturada, amoría o ya disuelta.

3. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que contiene clorhidrato de vardenafilo trihidratado en forma micronizada con un tamafo de particula promedio inferior a 20 !m.

4. Formulacion farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene del 40 % al 99 % de alcoholes de azucar.

5. Formulacion farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene manitol como alcohol de 15 azucar.

6. Formulacion farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene sorbitol como alcohol de azucar.

7. Formulacion farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene una mezcla de manitol y sorbitol como alcohol de azucar.

8. Formulacion farmaceutica segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene entre el 0, 8 % y el 25 % de vardenafilo calculado como base libre de vardenafilo.

9. Formulacion farmaceutica segun una de las reivindicaciones 1 a 5 en un envase farmaceutico con una indicacion en el prospecto, la etiqueta o la caja de envase de que la formulacion farmaceutica se dispone en la cavidad bucal y despues de su disgregacion, se traga.

Figura 1

Evolucion de las concentraciones en plasma promedio despues de la toma de 10 mg de vardenafilo en una preparacion segun la invencion segun el ejemplo 6 (triangulos negros) y como comprimido estandar (circulos blancos)