Un comprimido farmacéutico multicapas que comprende naproxeno y un triptán,

en el que:

(a) al menos 90% de dicho triptán está en una primera capa de dicho comprimido y al menos 90% de dicho naproxeno está en una segunda capa separada; y

(b) dicha primera capa y dicha segunda capa están en un orden una al lado de otra de forma que la disolución de dicho naproxeno se produzca independientemente de dicho triptán.

Formas de dosificación con multiples capas que contienen naproxeno y triptanes Ambito de la invención La presente invención esta en el ambito general de los tratamientos para el dolor, y particularmente los tratamientos para el dolor asociado con el dolor de cabeza de migrana. Abarca formas de dosificación sólidas que tienen triptanes y naproxeno en un orden multicapas. Ademas, la invención esta relacionada con metodos para tratar el dolor de cabeza usando estas formas de dosificación.

Antecedentes de la invención Se ha estimado que el 6% de los hombres y el 18% de las mujeres en los Estados Unidos sufren actualmente de dolores de cabeza de migrana. A menudo, los pacientes experimentan 30 o mas ataques potencialmente debilitadores al ano. Los actuales tratamientos incluyen una gama de analgesicos de venta sin receta asi como ergotaminas y triptanes.

Recientemente, informes han indicado que las terapias de combinación en las que se combinan triptanes con medicamentos AINE mejoran grandemente el alivio disponible para los pacientes de migrana (documentos US 15 6.060.499; US 5.872.145; veanse tambien los documentos US 6.384.034; US 2002/0099059; EP 1051993; EP 1064967; EP 1051995; EP 10649966; y EP 1064949) . En general, los medicamentos AINE han sido administrados oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos de una sola capa o multicapas o como granulos revestidos (documentos US 6.365.184; US 5.637.320; US 5.480.650 y US 6.387.410) . Los triptanes se han dado oralmente, intranasalmente y mediante inyección (veanse, por ejemplo, los documentos US 4.816.470; US 5.307.845; US

20 5.307.953; US 5.554.639; US 5.705.520; US 6.368.627 y WO 00/06161) .

Aunque se ha hecho una gran cantidad de trabajo en el area de las formas de dosificación para triptanes y medicamentos AINE, se sabe relativamente poco acerca de las propiedades de las formas de dosificación en las que estos agentes se combinan. La forma en la que se construyen tales formas de dosificación puede afectar no sólo a la estabilidad de los agentes terapeuticos individuales sino tambien a la velocidad a la que los agentes individuales se disuelven y quedan disponibles para proporcionar alivio del dolor a los pacientes.

El documento WO 98/06392 describe el tratamiento de la migrana usando un agonista de 5-HT y un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (medicamento AINE) de larga duración.

El documento EP 1051993 describe el tratamiento de la migrana usando un agonista de 5-HT y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (COX-2) o un medicamento AINE.

El documento US 2002/0016348 describe tambien el uso un agonista de 5-HT y un inhibidor selectivo de COX-2 para el tratamiento de la migrana.

El documento WO 00/06161 describe el uso de eletriptan para la prevención de la recurrencia de la migrana. El eletriptan se puede formular, inter alia, como un comprimido multicapas.

Sumario de la invención La presente invención se dirige a formas de dosificación oral especificas que contienen un triptan y un medicamento AINE particular, es decir, naproxeno, en las que estos agentes terapeuticos se segregan en capas separadas de un comprimido multicapas. A menos que se especifique de otra forma, la referencia al naproxeno o un triptan se entendera que incluye sales farmaceuticamente aceptables de estos medicamentos.

En un aspecto, la invención se dirige a un comprimido farmaceutico multicapas que comprende naproxeno (preferiblemente naproxeno s6dico a una dosificación terapeutica de entre 200 y 600 mg) y un triptan. Lo mas preferiblemente, el comprimido tiene 40 mg de succinato de sumatriptan y 400 mg de naproxeno s6dico, y se puede formular como se describe en el ejemplo 68. Sustancialmente, todo el triptan se encuentra en una capa del comprimido y sustancialmente todo el naproxeno se encuentra en una segunda capa separada. Estas dos capas estan en un orden una al lado de otra, de forma que la disolución del naproxeno se produzca independientemente de 45 la disolución del triptan.

Se ha encontrado que las formas de dosificación de la invención tienen ventajas sustanciales sobre otras en terminos de propiedades de liberación, estabilidad y perfil farmacocinetico. Estas ventajas podrian no haber sido predichas a priori y hacer las formas de dosificación la selección de preferencia para el tratamiento de pacientes con dolor de cabeza de migrana. Sin estar sujetos a ninguna teoria particular, se cree que, en el est6mago, el naproxeno 50 forma una matriz similar a gel que retarda la disolución de los triptanes (u otros medicamentos) a menos que los dos agentes se mantengan en capas distintas una al lado de otra.

Ejemplos de triptanes que se pueden usar incluyen sumatriptan, eletriptan, rizatriptan, frovatriptan, almotriptan, zolmitriptan y naratriptan, y sus sales farmaceuticamente aceptables. El mas preferido de estos es el sumatriptan a

una dosis terapeutica de entre 25 y 100 mg. Los otros triptanes deberian administrarse a los pacientes a las dosificaciones conocidas en la tecnica por ser efectivas para aliviar el dolor.

Como se discute anteriormente, sustancialmente todo el triptan y sustancialmente todo el naproxeno en las formas de dosificación deberian estar en capas separadas. La expresión "sustancialmente todo" indica que al menos 90%, y preferiblemente mayor que 95%, del agente terapeutico total presente en el comprimido esta incluido dentro de una capa distinta. Las capas deberian ordenarse de forma que los agentes terapeuticos individuales se disuelvan independientemente uno de otro, es decir, la disolución deberia producirse a aproximadamente la misma velocidad que se produciria si los medicamentos de dieran separadamente. En este contexto, "aproximadamente la misma velocidad" indica que el tiempo para la completa disolución del agente cuando los medicamentos se dan en el comprimido de combinación requeriria la misma cantidad de tiempo ± 10% que cuando se da sola la misma cantidad de agente. Esto se puede conseguir colocando las capas individuales en un orden una al lado de otra, al contrario, por ejemplo, que en una matriz de comprimido de una sola capa que contenga ambos agentes o una capa formando un nucleo rodeada por la otra capa. En una realización preferida, las capas estan ordenadas de forma que esten yuxtapuestas simetricamente a lo largo de una unica superficie planar de forma que la capa que contenga esencialmente todo el triptan este en un lado del plano y la capa que contiene esencialmente todo el naproxeno este en el otro lado. La expresión "esencialmente todo" es equivalente a "sustancialmente todo" y significa que al menos 90%, y preferiblemente mayor que 95%, del agente terapeutico esta presente. Estas capas pueden entrar en contacto directo una con otra o, por otra parte, pueden estar separadas por una o mas capas adicionales, por ejemplo, una capa o revestimiento de barrera que impida que los agentes terapeuticos interactuen uno con otro. En las realizaciones preferidas, los comprimidos estan en un orden bicapa y pueden estar rodeadas con un cubierta pelicular.

En un aspecto alternativo, la invención se dirige a metodos para tratar a un paciente por dolor de cabeza, preferiblemente dolor de cabeza de migrana, administrando cualquiera de los comprimidos descritos anteriormente. Otros tipos de dolor de cabeza que se pueden tratar incluyen dolor de cabeza de tipo tensión, dolor de cabeza en racimo y hemicranea paroxistica crónica, dolor de cabeza diverso no asociado con una lesión estructural, dolor de cabeza asociado con un trastorno intracraneal no vascular, dolor de cabeza asociado con la administración de una sustancia o su retirada, dolor de cabeza asociado con infección no cefalica, dolor de cabeza asociado con un trastorno metabólico, dolor de cabeza asociado con un trastorno del craneo, cuello, ojos, oidos, nariz, senos nasales, dientes, boca u otra estructura facial o craneal, neuralgias craneales, y dolor del tronco nervioso y dolor de desaferentización. (Para una descripción de las clases de dolor de cabeza, vease el trabajo de Olesen et al., The Headaches, pp. 9-14, Raven Press; vease tambien "Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain", Headache Classification Committee of the Internacional Headache Society, Cephalalgia 8 (supp. 7) : 1-96 (1988) ) . En todos los casos, deberia administrarse suficiente analgesico para aliviar el dolor asociado con el estado que se este tratando.

Breve descripción de los dibujos Fig. 1: La figura 1 representa tres configuraciones diferentes que se pueden usar para un comprimido que contenga succinato de sumatriptan... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido farmaceutico multicapas que comprende naproxeno y un triptan, en el que:

(a) al menos 90% de dicho triptan esta en una primera capa de dicho comprimido y al menos 90% de dicho naproxeno esta en una segunda capa separada; y 5 (b) dicha primera capa y dicha segunda capa estan en un orden una al lado de otra de forma que la disolución de dicho naproxeno se produzca independientemente de dicho triptan.

2. El comprimido de la reivindicación 1, que comprende entre 200 y 600 mg de naproxeno s6dico.

3. El comprimido de cada reivindicación precedente, en el que dicho triptan se selecciona de sumatriptan, eletriptan, rizatriptan, frovatriptan, almotriptan, zolmitriptan y naratriptan.

4. El comprimido de la reivindicación 3, en el que dicho triptan es sumatriptan.

5. El comprimido de la reivindicación 4, que comprende entre 25 y 100 mg de succinato de sumatriptan.

6. El comprimido de cualquier reivindicación precedente, en el que dicha primera capa y dicha segunda capa estan dispuestas simetricamente en lados opuestos de un plano.

7. El comprimido de la reivindicación 6, en el que dicha primera capa y dicha segunda capa estan en contacto.

8. El comprimido de la reivindicación 6, en el que dicha primera capa y dicha segunda capa estan separadas por al menos una capa adicional.

9. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que es una forma de dosificación bicapa.

10. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende ademas una capa de revestimiento rodeando ambas dicha primera capa y dicha segunda capa.

11. Uso de naproxeno y un triptan para la fabricación del comprimido de cualquier reivindicación precedente, para tratar a un paciente con dolor de cabeza.

12. El uso de la reivindicación 11, en la que dicho dolor de cabeza es dolor de cabeza de migrana.