Una forma cristalina de sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,

4,dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2,4diona que tiene la fórmula: y caracterizada por tener un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en: 6,20, 9,34, 12,16, 12,48, 15,06, 18,26, 18,80, 24,02, 24,46, 26,70, 27,02, 27,48 y 30,86 grados 2'

Forma polimórfica I de sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4diona La presente invención se refiere a procesos para preparar la forma polimórfica I de sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4ºxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona que tiene la fórmula (I) .

De los muchos fármacos disponibles para el tratamiento de dolencias diabéticas, los derivados de tiazolidinediona son muy destacados y se consideran constituyentes efectivos muy superiores en comparación con las ureas de sulfonilo. La sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona, una de tales tiazolidinedionas que mostró efecto euglucémico, se presentó en la patente de Estados Unidos Nº 5.985.884 de los presentes inventores.

La sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona, de la fórmula (I) es útil en la reducción del peso corporal y para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como hipertensión, cardiopatía coronaria, aterosclerosis, derrame cerebral, enfermedad vascular periférica y trastornos relacionados.

La sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona, de la fórmula (I) pueden usarse para el tratamiento de ciertas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y nefropatía.

La sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona, de la fórmula (I) es también útil para el tratamiento y/o profilaxis de resistencia a la insulina (diabetes tipo II) , resistencia a la leptina, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, trastornos relacionados con el síndrome X tales como hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares.

La sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona de la fórmula (I) también puede ser útil como inhibidor de aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia, tratar complicaciones diabéticas, trastornos relacionados con la activación de células endoteliales, psoriasis, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) , enfermedades inflamatorias intestinales, osteoporosis, distrofia miotónica, pancreatitis, arteriosclerosis, retinopatía, xantoma, inflamación y para el tratamiento de cáncer.

La sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona, de la fórmula (I) de la presente invención es útil en el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades anteriormente citadas en combinación o simultáneamente con uno o más inhibidores de la HMG CoA reductasa, agentes hipolipidémicos/hipolipoproteinémicos tales como derivados de ácido fíbrico, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol, probucol.

Antecedentes de la invención

Últimamente, la última tendencia que ha aparecido en la industria farmacéutica es el estudio sobre polimorfismo en 45 fármacos y la diferencia en la actividad de diferentes formas polimórficas de un fármaco determinado. Con el término polimorfismo, los presentes inventores pretenden incluir diferentes formas físicas, formas de cristal, formas cristalinas/cristalinas líquidas/no cristalinas (amorfas) . Esto se ha vuelto especialmente interesante después de observar que muchos antibióticos, antibacterianos, tranquilizantes, etc., muestran polimorfismo y algunas/una de las formas polimórficas de un fármaco determinado muestran una biodisponibilidad superior y, consecuentemente, 50 muestran una actividad mucho mayor en comparación con otras polimorfos. La Sertralina, Frentizol, Ranitidina, Sulfatiazol, Indometacina, etc., son algunos de los ejemplos importantes de productos farmacéuticos que muestran polimorfismo. El polimorfismo en fármacos es un tema de interés actual y es evidente por la gran cantidad de patentes que se están concediendo. Por citar unas pocas, el documento US 5700820 desvela seis formas polimórficas de Troglitazona, el documento US 5248699 trata sobre cinco formas polimórficas de hidrocloruro de 55 Sertralina mientras que el documento EP 014590 describe cuatro formas polimórficas de Frentizol. Los documentos EP 490648 y EP 022527 también tratan el tema de polimorfismo en fármacos.

Varias referencias desvelan la estructura de la sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona pero no hay tales referencias sobre la posibilidad/observación de que la sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona exista en diferentes Formas polimórficas. No hay bibliografía publicada referente a tal observación hasta la fecha. El polimorfismo en fármacos es un tema de interés actual y es evidente por la gran cantidad de patentes que se están concediendo, por citar unas pocas, el documento US 5.248.699 trata sobre cinco formas polimórficas de hidrocloruro de Sertralina mientras que el documento EP 014590 describe cuatro formas polimórficas de Frentizol, los documentos EP 490648 y EP 022527, seis formas polimórficas de Troglitazona, el documento WO 97/27191 también trata el tema de polimorfismo en fármacos. El hecho de que el polimorfismo en la sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona no se haya estudiado antes asociado con el interés actual en el campo de polimorfismo en fármacos indujo a los presentes inventores a iniciar esta investigación. Sus observaciones y resultados forman el contenido de la presente invención.

Con vistas a prevenir/curar las complicaciones crónicas de la diabetes, recientemente se ha estado realizando una investigación en todo el mundo. La sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona se está considerando como uno de los fármacos anti-diabéticos efectivos que tiene una actividad con múltiples fines no solamente actuando sobre la propia diabetes sino también en la reducción de los triglicéricos y también en las complicaciones acompañantes mencionadas anteriormente. De hecho, dicha sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona está bajo desarrollo para el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados.

Resumen de la invención

Con el objetivo de desarrollar nuevas formas polimórficas para disminuir el colesterol y reducir el peso corporal con efectos beneficiosos en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con niveles mayores de lípidos, ateroesclerosis, cardiopatías coronarias, Síndrome-X, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, resistencia a la insulina que lleva a diabetes tipo 2 y complicaciones de diabetes de los mismos, para el tratamiento de enfermedades en las que la resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico y para el tratamiento de hipertensión, con mejor eficacia, potencia y menor toxicidad, los presentes inventores centraron su investigación en desarrollar nuevas formas polimórficas efectivas en el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. Los esfuerzos en esta dirección han llevado a formas polimórficas que tienen la fórmula (I) .

Breve descripción de la invención

La presente invención se refiere a la observación de que la sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona muestra polimorfismo, que no se había presentado hasta la fecha.

Se ha demostrado que la nueva forma cristalina es idéntica a la otra forma en la solución como se evidenció a partir de la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) , los datos espectrales de Ultravioleta (UV) y Masa. Por otro lado, las técnicas de estado sólido como la Calorimetría Diferencial de Barrido (CDB) , la Difractometría de Rayos X de polvo (DRX) y la Espectroscopia Infrarroja (IR) revelaron la diferencia entre estas Formas.

Breve descripción de las figuras

El patrón de difracción de polvo de rayos X se ha obtenido en un difractómetro modelo Rigaku D/Max 2200 equipado con goniómetro horizontal en geometría /2 ó y la muestra se escaneó entre 3-45 grados 2

.

El calorímetro diferencial de barrido se realizó en un Shimadzu DSC-50 equipado con un controlador. Los datos se recogieron en un PC Pentium usando un software Shimadzu TA-50. Las muestras pesadas en... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina de sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4diona que tiene la fórmula:

y caracterizada por tener un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en: 6, 20, 9, 34, 12, 16, 12, 48, 15, 06, 18, 26, 18, 80, 24, 02, 24, 46, 26, 70, 27, 02, 27, 48 y 30, 86 grados 28.

2. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por tener un espectro de absorción infrarroja en KBr con picos en: 507, 4, 564, 1, 612, 7, 699, 7, 778, 9, 810, 1, 1038, 9, 1223, 8, 1314, 2, 1426, 1466, 1510, 7, 1580, 9, 1667, 8 y 3432, 4 cm-1.

3. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por tener una curva de calorimetría diferencial de barrido con endotermos en 296, 24 y 307, 64 ºC, un exotermo pequeño a 164, 23 ºC, y un exotermo en 291, 90 ºC.

4. Un proceso para preparar una forma cristalina de sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2

y caracterizada por tener un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos en: 6, 20, 9, 34, 12, 16, 12, 48, 15, 06, 18, 26, 18, 80, 24, 02, 24, 46, 26, 70, 27, 02, 27, 48 y 30, 86 grados 28; comprendiendo el proceso:

(i) disolver 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona en una mezcla de acetonitrilo y xileno;

(ii) añadir una solución de butóxido terciario de potasio, a temperatura ambiente;

(iii) agitar hasta que se forme un precipitado; y 30 (iv) separar un precipitado y secar bajo vacío .

2. 60 ºC.

5. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de la sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo3, 4, dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona de la reivindicación 1, 2 ó 3 y un portador, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.