Un compuesto que es clorhidrato de landiolol para uso en la ralentización de la frecuencia cardíaca de un paciente durante la prueba de imagen diagnóstica usando tomografía computerizada helicoidal de múltiples cortes (MSCT),

en la que el compuesto se administra en una administración intravenosa sostenida del compuesto a 0,0315 a 0,250 mg/kg/minuto durante de 30 segundos a 3 minutos

Fármaco para la ralentización del corazón que contiene beta bloqueante de acción corta como principio activo

5 Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un agente que ralentiza la frecuencia cardíaca, que comprende un ß-bloqueante de acción corta como principio activo.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un agente que ralentiza la frecuencia cardíaca en pruebas de imagen diagnósticas, que comprende el ß-bloqueante de acción corta clorhidrato de landiolol como principio activo.

Técnica anterior

Se dice que son necesarias dos exploraciones para diagnostica las enfermedades cardíacas isquémicas de un modo concluyente, es decir "una gammagrafía miocárdica de esfuerzo" con el objetivo de detectar un lugar de isquemia de una arteria coronaria y "una exploración con catéter del corazón (angiografía coronaria) " para detectar un lugar con estenosis de una arteria coronaria. Entre ellas, la exploración con catéter del corazón cuesta demasiado y sólo la pueden realizar médicos especialistas, e incluye un riesgo de muerte por complicaciones. Por tanto, se está esperando la aparición de exploraciones menos caras, fáciles de realizar en la consulta ambulatoria y no invasivas.

En dichas situaciones, la angiografía coronaria que usa tomografía computerizada helicoidal de múltiples cortes (MSCT) , también denominada tomografía computerizada helicoidal de múltiples detectores (MDCT) , abreviada en lo sucesivo en el presente documento MSCT, cumple estas condiciones y se ha destacado como procedimiento de exploración que sustituye a la exploración con catéter del corazón.

Con las imágenes obtenidas en una TC convencional sólo se puede realizar un diagnóstico mediante imágenes planares verticales con respecto al eje del cuerpo, mientras que la MSCT puede fotografiar imágenes más planares en un corto espacio de tiempo porque fotografía varias imágenes planares al mismo tiempo y, de este modo, es posible reconstituir imágenes en tres dimensiones. Por tanto, es posible detectar un lugar con estenosis en una arteria coronaria basándose en las imágenes constituyendo imágenes de una arteria coronaria ejecutadas en tres dimensiones y de forma complicada. No obstante, dado que la MSCT tiene una resolución temporal baja, está sometida a la frecuencia cardíaca y las respiraciones.

Por tanto, en la actualidad en el campo médico, se obtienen imágenes precisas ralentizando la frecuencia cardíaca como resultado de la administración de ß-bloqueantes orales (véase el Journal of Japan Radiological Society, 1993, Vol. 53, Nº 9, 1033-1039 y el The Japanese Journal of Acute Medicine, 2003, Vo1.27, 719-725) .

No obstante, los β-bloqueantes existentes tienen algunos problemas; es decir (1) se requiere tiempo para que el efecto del fármaco se muestre y para que el efecto del fármaco desaparezca y, por tanto, transcurre un tiempo prolongado desde la administración hasta la exploración, y para la observación tras la exploración, (2) si existe una distinción individual en el tiempo transcurrido hasta que aparece el efecto del fármaco y requiere algún tiempo hasta el inicio del efecto del fármaco, la exploración será problemática, (3) es difícil ajustar la dosis por la mala capacidad 45 para controlar la frecuencia cardíaca, (4) existe el miedo a la seguridad postoperatoria (p. ej., la disminución de la presión arterial etc. porque continúe el efecto del β-bloqueante) etc.

Dado que se necesitan de 10 a 15 minutos para ajustar la frecuencia cardíaca en el diagnóstico por MSCT, los pacientes que se van a someter a una exploración no se pueden mover con seguridad tras la exploración si la ralentización de la frecuencia cardíaca continua durante demasiado tiempo. Una situación como esta no es necesariamente lo preferible para los pacientes.

Por tanto, se ha deseado un fármaco que se ajuste de forma excelente a varios tipos de diagnóstico por imagen, con el objetivo de mejorar la técnica de angiografía, como la MSCT, de mejorar la seguridad para los pacientes, 55 acortando el tiempo que dura la exploración etc.

Por otro lado, el clorhidrato de ácido (-) -[ (S) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il]metil-3-[4-[ (S) -2-hidroxi-3- (2morfolinocarbonilamino) etilamino]propoxi]fenilpropiónico (número de registro CAS: 144481-98-1; denominado en adelante clorhidrato de landiolol) se usa en el tratamiento de urgencia de las taquiarritmias intraoperatorias (fibrilación, aleteo auricular, taquicardia sinusal) como ß1-bloqueante de acción corta (p.ej., véase el boletín de JP 372475) .

El clorhidrato de landiolol se descompone rápidamente por acción de las esterasas en sangre e hígado para inactivar compuestos y tiene una semivida en sangre extremadamente corta, de aproximadamente 4 minutos, en 65 comparación con los ß-bloqueantes existentes. La selectividad en ß1 (ß1/ß2) es de aproximadamente 250 y, por tanto, tiene una selectividad elevada en el corazón y se tiene que estimar si tiene poca influencia sobre el sistema respiratorio.

Divulgación de la invención

Como resultado de una gran investigación a la luz de las situaciones anteriores, los presentes inventores han descubierto que, sorprendentemente, un β-bloqueante de acción corta muestra un efecto excelente como agente que ralentiza la frecuencia cardíaca en el diagnóstico por imagen, incluida la MSCT, como principio activo.

Un β-bloqueante de este tipo es especialmente útil en el diagnóstico a corto plazo porque es fácil de controlar la frecuencia cardíaca en el uso de la administración intravenosa por infusión. En comparación con los agentes farmacéuticos existentes, por ejemplo, el clorhidrato de landiolol tiene un periodo de semivida muy corto (de 3 a 5 minutos) en sangre, por tanto, es posible ajustar la frecuencia cardíaca cambiando la dosis y el procedimiento de administración.

Por el presente documento, el uso de un β-bloqueante de acción corta que sea cómodo en lo que respecta al control evita el problema de los β-bloqueantes existentes, mejora la capacidad de la angiografía mediante MSCT y, en consecuencia, evita los efectos adversos (marcha titubeante, vértigo etc.) tras la angiografía en los pacientes.

La presente invención es:

1. Un compuesto que es clorhidrato de landiolol para uso en la ralentización de la frecuencia cardíaca de un paciente durante la prueba de imagen diagnóstica usando tomografía computerizada helicoidal de múltiples cortes (MSCT) , en la que el compuesto se administra en una administración intravenosa sostenida del compuesto a 0, 0315 a 0, 250 mg/kg/minuto durante de 30 segundos a 3 minutos.

25 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para usar de acuerdo con el punto 1 anterior, en el que se proporciona clorhidrato de landiolol al paciente en dicha administración intravenosas sostenida, seguida de administración del compuesto a de 0, 01 a 0, 08 mg/kg/minuto durante de 5 a 20 minutos.

3. Un compuesto que es clorhidrato de landiolol para uso en la ralentización de la frecuencia cardíaca de un paciente durante la prueba de imagen diagnóstica usando tomografía computerizada helicoidal de múltiples cortes (MSCT) , en la que el compuesto se administra en una administración intravenosa sostenida del compuesto a de 0, 0315 a 0, 250 mg/kg/minuto durante de 30 segundos a 3 minutos, seguida de una administración intravenosa sostenida de 0, 01 a 0, 08 mg/kg/minuto de 5 a 20 minutos.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para usar de acuerdo con los puntos 1, 2 o 3, en el que la prueba de imagen diagnóstica es una prueba de imagen diagnóstica para enfermedades cardíacas.

35 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para usar de acuerdo con los puntos 1, 2, 3 o 4, en el que también se administra un medio de contraste.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para usar de acuerdo con el punto 5 anterior, en el que el medio de contraste se escoge de un medio de contraste yodado, un medio de contraste borado, un medio de contraste de xenón, un medio de contraste de bario, un medio de contraste ferroso y un medio de contraste con gadolinio.

Las enfermedades en las que se usa un ß-bloqueante de acción corta son, por ejemplo, enfermedades viscerales, tales como enfermedades cardíacas.

45 Las enfermedades cardíacas incluyen enfermedades cardíacas isquémicas (p. ej., angina de pecho, infarto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es clorhidrato de landiolol para uso en la ralentización de la frecuencia cardíaca de un paciente durante la prueba de imagen diagnóstica usando tomografía computerizada helicoidal de múltiples cortes (MSCT) , en la que el compuesto se administra en una administración intravenosa sostenida del compuesto a 0, 0315 a 0, 250 mg/kg/minuto durante de 30 segundos a 3 minutos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1 anterior, en el que se proporciona clorhidrato de landiolol al paciente en dicha administración intravenosas sostenida, seguida de 10 administración del compuesto a de 0, 01 a 0, 08 mg/kg/minuto durante de 5 a 20 minutos.

3. Un compuesto que es clorhidrato de landiolol para uso en la ralentización de la frecuencia cardíaca de un paciente durante la prueba de imagen diagnóstica usando tomografía computerizada helicoidal de múltiples cortes (MSCT) , en la que se proporciona al paciente clorhidrato de landiolol en una administración intravenosa sostenida del compuesto a 0, 0315 a 0, 250 mg/kg/minuto durante de 30 segundos a 3 minutos, seguida de una administración intravenosa sostenida de 0, 01 a 0, 08 mg/kg/minuto de 5 a 20 minutos.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 para usar de acuerdo con los puntos 1, 2, 2 o 3, en el que la prueba de imagen diagnóstica es una prueba de imagen diagnóstica para enfermedades cardíacas. 20

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para usar de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que también se administra un medio de contraste.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el medio

de contraste se escoge de un medio de contraste yodado, un medio de contraste borado, un medio de contraste de xenón, un medio de contraste de bario, un medio de contraste ferroso y un medio de contraste con gadolinio.