Extracto obtenido con fluido supercrítico que contiene glucósido cardíaco.

Un extracto obtenido con fluido supercritico que comprende oleandrina y al menos otro agente farmacologicamenteactivo extraible con fluido supercritico,

en el que el extract° puede obtenerse mediante extracci6n con fluido supercriticode biomasa de Nerium olean de r que contiene oleandrina a una presi6n de 28 MPa o de 27 a 32 MPa, y a unatemperatura de 50 °C o de 40 °C a 60 °C con un fluido supercritico que comprende di6xido de carbono y un modificadorseleccionado del grupo que consiste en etanol, propanol, metanol, acetato de etilo, acetona y cloruro de metileno; y

(i) en el que la relaciOn de diOxido de carbono y modificador a biomasa es 50:1 o de 45:1 a 60:1 en base al peso dediOxido de carbono, nnodificador y biomasa,

(ii) en el que el modificador es etanol y la relaciOn de diOxido de carbono y etanol a biomasa es de 40:1 a 45:1 enbase al peso de dioxido de carbon() y etanol connbinados y de la biomasa.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/029061.

Solicitante: PHOENIX BIOTECHNOLOGY INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 8626 TESORO DR., SUITE 801 SAN ANTONIO, TX 78217 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZHANG, FENG, KOLENG, JOHN, J., ADDINGTON,CRANDELL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K36/18 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 36/00 Preparaciones medicinales de constitución indeterminada que contienen sustancias procedentes de algas, líquenes, hongos o plantas o sus derivados, p. ej. medicinas tradicionales basadas en plantas. › Magnoliophyta (angiospermas).

PDF original: ES-2390843_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Extracto obtenido con fluido supercrítico que contiene glucósido cardíaco.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende oleandrina presente como extracto obtenido con fluido supercrítico (SCF) que comprende un glucósido cardíaco. La formulación comprende uno o más solubilizadores, tales como tensioactivos, que ayudan a la solubilización, dispersión o emulsión de al menos el glucósido cardíaco, y otros componentes farmacológicamente activos del extracto, en la formulación cuando la formulación se coloca en un entorno acuoso.

Antecedentes de la invención

Nerium oleander es una planta ornamental ampliamente distribuida en el Asia subtropical, el sudoeste de los Estados Unidos y el Mediterráneo. Sus propiedades médicas y propiedades toxicológicas se conocen desde hace tiempo. Se ha usado, por ejemplo, en el tratamiento de hemorroides, úlceras, lepra, mordeduras de serpientes e incluso en la inducción del aborto. La oleandrina, un componente importante del extracto de adelfa, es un potente inhibidor del crecimiento de células tumorales humanas (Afaq F et al. Toxieol. Appl. Pharmaeol. 195:361-369, 2004) . La muerte celular mediada por oleandrina está asociada con la entrada de calcio, la liberación de citocromo C de las mitocondrias, los procesos proteolíticos de caspasas 8 y 3, la escisión de poli (ADP-ribosa) polimerasa y la fragmentación del ADN.

Se ha demostrado que la oleandrina es el principal componente citotóxico de Nerium oleander (Newman, et al., J. Herbal Pharmaeotherapy, vol. 13, páginas 1-15, 2001) . La oleandrina es un glucósido cardíaco que es exógeno y que normalmente no está presente en el cuerpo. La oleandrina induce apoptosis en seres humanos pero no en líneas celulares tumorales murinas (Pathak et al., Anti-Caneer Drugs, vol. 11, páginas 455-463, 2000) , inhibe la activación de NF-kB (Manna et al., Caneer Res., vol. 60, páginas 3838-3847, 2000) Y media en la muerte celular en parte a través de una liberación mediada por calcio de citocromo C (McConkey et al., Caneer Res., vol. 60, páginas 3807-3812, 2000) . Recientemente se ha completado un ensayo en Fase I de un extracto de adelfa obtenido con agua caliente (Mekhail et al., Am. Soe. C/in Oneol., vol. 20, página 82b, 2001) . La conclusión a la que ha llegado es que los extractos de adelfa se pueden administrar de forma segura en dosis de hasta 1, 2 mIl m2 I d. No se encontraron toxicidades limitadas por la dosis.

Además de ser citotóxicos de forma selectiva para las células tumorales, los glucósidos cardíacos también pueden potenciar la respuesta celular a acciones citotóxicas de radiación ionizante. La ouabaína, un glucósido cardíaco endógeno para el cuerpo, se describió que potenciaba la radiosensibilidad in vitro de células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 pero que no era eficaz en la modificación de la respuesta a la radiación de fibroblastos pulmonares humanos normales (Lawrence, Int. J. Radiat. Oneol. Biol. Phys., vol. 15, páginas 953-958, 1988) . Por consiguiente, la ouabaína mostró que radiosensibilizaba células tumorales humanas de diferentes tipos histológicos incluyendo carcinoma de células escamosas y melanoma (Verheye-Dua et al., Strahlenther. Onkol., vol. 176, páginas 186-191, 2000) . Aunque los mecanismos de la radiosensibilización inducida por ouabaína todavía no se han explicado en su totalidad, se han avanzado como posibilidades la inhibición de la reparación de lesiones subletales debidas a la radiación y un aumento en la apoptosis inducida por radiación (Lawrence, 2000; Verheye Dua et al., 2000; Verheye-Dua et al., Strahlenther. Onkol., vol. 172, páginas 156-161, 1996) . El glucósido cardíaco oleandrina también tiene la capacidad de potenciar la sensibilidad de células a la acción citotóxica de la radiación ionizante. Véase la solicitud de patente de Estados Unidos número de serie 10/957, 875 de Newman, et al. (publicada como publicación de solicitud de patente de Estados Unidos preconcedida nO 2005-0112059) y Nasu et al., CaneerLeft. Vol 185, páginas 145-151, 2002) .

Chen et al. (Breast Caneer Research and Treatment (2006) , 96, 1-15) sugiere que los glucósidos cardíacos, tales como la ouabaína y los digitálicos, podrían ser útiles en el desarrollo de fármacos contra el cáncer de mama como inhibidores de Na+, K+-ATPasa y antagonistas de ER.

Smith et al. (Bioehemieal Pharmaeology (2000) , 62, 1-4) publicaron que I ANVIRZEL, y su componente glucósido cardíaco clave, la oleandrina, inhibe la exportación de factor-2 de crecimiento de fibroblastos (FGF-2) de las líneas de células de cáncer de próstata PC3 y DU145.

Newman et al. (J. Experimental Therapeuties and Oneology (2006) , 5, 167-181) publicaron que la incubación de células BRO de melanoma maligno humano con oleandrina daban como resultado la formación dependiente del tiempo de especies de oxígeno reactivas, radicales anión superóxido, que mediaban en la lesión en las mitocondrias y en la pérdida de las reservas de GHS celular.

La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos preconcedida nO 20050112059 de Newman et al. divulga la potenciación de la radioterapia en el tratamiento de cáncer por administración de oleandrina.

La extracción de glucósidos de plantas de la especie Nerium se ha llevado a cabo tradicionalmente usando agua en ebullición. El proceso de usar agua en ebullición como procedimiento de extracción para obtener ingredientes activos de Nerium oleander tiene como resultado muchos productos. Entre estos se encuentran oleandrina, nerina y otros

"

compuestos glucósidos cardíacos. Los extractos vegetales son útiles en el tratamiento de enfermedades de proliferación celular en animales.

Los extractos de oleandrina obtenidos por extracción con agua caliente de Nerium oleander, comercializado con la marca ANVIRZELTM, están disponibles de forma comercial y contienen la forma concentrada o la forma en polvo de un extracto obtenido con agua caliente de Nerium oleander. El extracto se prepara de acuerdo con el procedimiento desarrollado por Dr. Huseyin Ziya Ozel. La patente de Estados Unidos nO 5, 135, 745 describe un procedimiento para la preparación del extracto de la planta en agua. La extracción de la planta Nerium oleander supone cortar las hojas, calentar las hojas cortadas y los tallos de la planta en agua durante 2 a 3 horas y separar los residuos por filtración. La mezcla se calienta de nuevo. Se ha descrito que el extracto acuoso contiene varios polisacáridos con pesos moleculares que varían de 2 KD a 30 KD, oleandrina y oleandrigenina, odorosida y neritalosida. Los polisacáridos que se describen incluyen homopoligalacturonanos o arabinogalacturonanos ácidos.

Muller et al. (Pharmazie. (1991) Sept. 46 (9) , 657-663) divulgan los resultados relativos al análisis de un extracto acuoso de Nerium oleander. Ellos informan que el polisacárido presente es fundamentalmente ácido galacturónico. Otros sacáridos incluyen ramnosa, arabinosa y galactosa. El contenido en polisacáridos y la composición de azúcares individuales de los polisacáridos en el extracto obtenido con agua caliente de Nerium oleander también se ha descrito por Newman et al. (J. Herbal Pharmacotherapy, (2001) vol 1 , páginas 1-16) .

La patente de Estados Unidos nO 5, 869, 060 de Selvaraj et al. se refiere a extractos de especies de Nerium y a procedimientos de producción. Para preparar el extracto, el material vegetal se coloca en agua y se hierve. El extracto bruto se separa seguidamente de la materia vegetal y se esteriliza por filtración. El extracto resultante se puede liofilizar a continuación para producir un polvo.

La patente de Estados Unidos nO 6, 565, 897 (publicación preconcedida de los Estados Unidos nO 20020114852 y publicación internacional PCT nO WO 20001016793 de Selvaraj et al.) divulga un procedimiento de extracción con agua caliente para la preparación de un extracto sustancialmente estéril.

Erdemoglu et al. (J. Ethnopharmacol. (2003) Nov. 89 (1) , 123-129) divulga los resultados par la comparación de extractos acuosos y etanólicos de plantas, incluyendo Nerium oleander, en base a sus actividades anti-noniceptivas y antiinflamatorias.

También se divulgan extractos en disolventes orgánicos de Nerium oleander por Adome et al. (Afr. Health Sci. (2003) Ag. 3 (2) , 77-86; extracto etanólico) , el-Shazly et al. (J. Egypt Soco Parasitol. (1996) , Ag. 26 (2) , 461-473; extracto etanólico) , Begum... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un extracto obtenido con fluido supercrítico que comprende oleandrina y al menos otro agente farmacológicamente activo extraíble con fluido supercrítico, en el que el extracto puede obtenerse mediante extracción con fluido supercrítico de biomasa de Nerium oleander que contiene oleandrina a una presión de 28 MPa o de 27 a 32 MPa, y a una temperatura de 50 oC o de 40 oC a 60 oC con un fluido supercrítico que comprende dióxido de carbono y un modificador seleccionado del grupo que consiste en etanol, propanol, metanol, acetato de etilo, acetona y cloruro de metileno; y

(i) en el que la relación de dióxido de carbono y modificador a biomasa es 50:1 o de 45:1 a 60:1 en base al peso de dióxido de carbono, modificador y biomasa,

o

(ii) en el que el modificador es etanol y la relación de dióxido de carbono y etanol a biomasa es de 40:1 a 45:1 en base al peso de dióxido de carbono y etanol combinados y de la biomasa.

2. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un extracto obtenido con fluido supercrítico de acuerdo con la reivindicación 1.

3. La forma de dosificación de la reivindicación 2 que comprende además un agente quelante, conservante, adsorbentes, agente acidificante, agente alcalinizante, antiespumante, tamponante, colorante, electrólito, aromatizante, agente de pulido, sal, estabilizador, edulcorante, modificador de la tonicidad, antiadherente, ligante, diluyente, excipiente de compresión directa, disgregante, deslizante, lubricante, opacificador, agente de pulido, plastificante, otros excipientes farmacéuticos o una combinación de los mismos.

4. Un procedimiento de extracción con fluido supercrítico que comprende:

tratar biomasa de Nerium oleander que contiene un glucósido cardíaco con un fluido supercrítico durante un período de tiempo suficiente para extraer el glucósido cardíaco de la biomasa, en el que el glucósido cardíaco comprende oleandrina;

separar la biomasa del fluido supercrítico; y

eliminar el fluido supercrítico formando de este modo un extracto obtenido con fluido supercrítico que comprende el glucósido cardíaco y al menos otro agente farmacológicamente activo extraíble con fluido supercrítico; en el que el fluido supercrítico comprende dióxido de carbono y un modificador seleccionado del grupo que consiste en etanol, propanol, metanol, acetato de etilo, acetona y cloruro de metileno;

en el que la extracción se lleva a cabo a una presión de 28 MPa o de 27 a 32 MPa, ya una temperatura de 50 oC o de 40 a 60 oC, y

(i) en el que la relación de dióxido de carbono y modificador a biomasa es 50:1 o de 45:1 a 60:1 en base al peso de dióxido de carbono, modificador y biomasa combinados,

o

(ii) en el que la relación de dióxido de carbono y etanol a biomasa es de 40:1 a 45:1 en base al peso de dióxido de carbono, el etanol y la biomasa combinados.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el modificador es etanol usado en una relación de 35 kg a 75 kg de etanol por kg de biomasa.


 

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