Ésteres de (1-fenil-2-piridin-4-il)etilo del ácido benzoico como inhibidores de fosfodiesterasa.

Un compuesto de fórmula general (I) como enantiómero (-)

en la que:

n es 0 ó 1;

R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan entre el grupo que consiste en:

- alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

- OR3 en el que R3 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o másátomos de halógeno o grupos cicloalquilo C3-C7; y

- HNSO2R4 en el que R4 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno omás átomos de halógeno,

en la que al menos uno de R1 y R2 es HNSO2R4, las sales inorgánicas u orgánicas, los hidratos y lossolvatos farmacéuticamente aceptables.

Ésteres de (1-fenil-2-piridin-4-il) etilo del ácido benzoico como inhibidores de fosfodiesterasa

Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) . Más particularmente, la presente invención se refiere a los derivados del alcohol de 1-fenil-2-piridinil alquilo, los procedimientos para la preparación de los mismos, las composiciones que los comprende, las combinaciones y los usos terapéuticos de los mismos.

Antecedentes de la invención La obstrucción de las vías respiratorias caracteriza a un número de enfermedades respiratorias graves que incluyen el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Los sucesos que llevan a la obstrucción de las vías respiratorias incluyen edema de las paredes de las vías respiratorias, aumento de la producción de moco e inflamación.

Los fármacos para el tratamiento de las enfermedades respiratorias tales como asma y EPOC se administran actualmente por inhalación. Una de las ventajas de la vía inhalatoria sobre la sistémica es la posibilidad de administrar el fármaco directamente en el sitio de acción, evitando cualquier efecto secundario sistémico, proporcionando de este modo una respuesta clínica más rápida y un índice terapéutico más elevado.

Los corticosteroides inhalados son la terapia de mantenimiento actual de elección para el asma y junto con los agonistas º2 broncodilatadores para el alivio de los síntomas agudos, forman la base principal de la terapia actual para la enfermedad. La gestión actual de la EPOC es principalmente sintomática por medio de terapia broncodilatadora con anticolinérgicos inhalados y con agonistas inhalados del adrenoceptor º2. Sin embargo, los corticosteroides no reducen la respuesta inflamatoria en la EPOC como lo hacen en el asma.

Otra clase de agentes terapéuticos que son objeto de investigación en vista de sus efectos antiinflamatorios para el tratamiento de las enfermedades respiratorias inflamatorias tales como asma y EPOC está representada por los inhibidores de las enzimas fosfodiesterasa (PDE) , en particular la fosfodiesterasa de tipo 4 (mencionada en lo sucesivo en el presente documento como PDE4) .

Se han desvelado diversos compuestos que actúan como inhibidores de la PDE4. Sin embargo, se ha limitado la utilidad de varios inhibidores de PDE4 de primera generación tales como rolipram y piclamilast debido sus efectos secundarios no deseados tales como náuseas, secreción de ácido gástrico y emesis debido a su acción sobre la PDE4 en el sistema nervioso central y debido a la acción sobre la PDE4 en las células parietales en el intestino.

Se ha investigado ampliamente la causa de dichos efectos secundarios.

Se ha descubierto que la PDE4 existe en dos formas distintas que representan diferentes conformaciones, que se designaron como sitio de unión a rolipram de alta afinidad o HPDE4, presente en particular en el sistema nervioso central y en las células parietales, y sitio de unión a rolipram de baja afinidad o LPDE4 (Jacobitz, S y col. Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899) , que se encuentra en las células inmunes e inflamatorias. Aunque parece que ambas formas presentan actividad catalítica, difieren con respecto a su sensibilidad a los inhibidores. En particular, los compuestos con mayor afinidad por la LPDE4 parecen menos propensos a inducir efectos secundarios tales como náuseas, emesis y aumento de la secreción gástrica.

El esfuerzo para determinar como objetivo a la LPDE4 ha dado como resultado una ligera mejora en la selectividad para los inhibidores de la PDE4 de segunda generación tales como cilomilast y roflumilast. Sin embargo, incluso estos compuestos no se proporcionan con una buena selectividad hacia LPDE4.

Los compuestos con actividad selectiva de inhibición de la LPDE4 se desvelan en el documento de Patente WO2009/018909.

Los alcoholes de 1-fenil-2-piridinil alquileno y su uso como inhibidores de la PDE4 también se describen en el documento de Patente WO 2008/006509.

Los inhibidores de la PDE4 que ponen de relieve una subestructura de N- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -3-ciclopropilmetoxi4-difluoro-metoxi-benzamida se conocen a partir del documento de Patente WO95/01338 y se da una visión general de los inhibidores de la PDE4 en "Expert Opin. Ther. Patentes 2005, 15 (7) , 773-787.

La presente invención proporciona un conjunto de nuevos inhibidores de PDE4 potentes que tienen excelente selectividad de la LPDE4.

De forma sorprendente, se ha descubierto que la presencia de sustituyentes sulfonamido en el resto de benzoato mejora notablemente la potencia.

Además, se ha encontrado de forma sorprendente que los derivados de sulfonilamido de la presente invención, que son enantiómeros (-) (véase el átomo de carbono marcado con un asterisco a continuación) son más potentes que los correspondientes enantiómeros (+) y racematos.

Ahora se ha descubierto que un efecto terapéutico inesperadamente beneficioso, en particular un efecto sinérgico, se obtiene en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias cuando los compuestos de la presente invención se usan en combinación con un agonista º2 de acción prolongada.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) en forma de enantiómeros (-) , que actúan como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) , a los procedimientos para la preparación de los mismos, a las composiciones que los comprende y a los usos terapéuticos de los mismos

en la que n es 0 ó 1; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan entre el grupo que consiste en:

-alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

-OR3 en el que R3 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos cicloalquilo C3-C7; y

-HNSO2R4 en el que R4 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,

en la que al menos uno de R1 y R2 es HNSO2R4.

La presente invención también incluye los hidratos, solvatos, sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo las sales de sodio, potasio y lisina.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) como se indica en el Esquema 1, que comprende la reacción del aldehído (1) con metildicloropiridina (2) para obtener el alcohol racémico (3) . Este último se condensa después con un ácido quiral tal como (S) -naproxeno o ácido (S) -acetilmandélico para obtener una mezcla diastereomérica (10) ó (5) , respectivamente, de acuerdo con las vías 1 ó 2 del esquema 1. La separación en los diastereoisómeros individuales (11) y (13) ó (6) y (8) respectivamente, se lleva a cabo por cromatografía, cristalización u otros procedimientos bien conocidos, dando después de la escisión, los alcoholes enantioméricos (-) (12) y (+) (14) ó (+) (7) y (-) (9) respectivamente. Finalmente, por reacción con un ácido benzoico (15) adecuado, los enantiómeros (+) (14) ó (+) (7) dan los compuestos de fórmula general (I) .

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que n es 0 como se indica en el Esquema 1, que comprende la reacción de cualquier alcohol enantiomérico, por ejemplo (+) (14) , con un ácido benzoico (15) .

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que n es 1 como se indica en el Esquema 1, que comprende la oxidación del alcohol enantiomérico (+) (14) por medio de un agente de oxidación tal como ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracético o peróxido de hidrógeno para obtener el enantiómero (+) del alcohol (7) , que por reacción con un ácido benzoico de fórmula (15) da los compuestos de fórmula (I) en la que n es 1.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que n es 1 como se indica en el Esquema 1, que comprende la oxidación de los ésteres de fórmula (I) en la que n es 0 por medio de un agente de oxidación tal como ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracético o peróxido de hidrógeno.

La presente invención también se refiere a los compuestos intermedios de fórmula general (II)

en la que n es como se ha definido anteriormente y el átomo de carbono representado con un asterisco a continuación muestra una configuración (S) .

La presente invención también proporciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I) como enantiómero (-)

en la que:

n es 0 ó 1; 5 R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan entre el grupo que consiste en:

- alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

-OR3 en el que R3 es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos cicloalquilo C3-C7; y

-HNSO2R4 en el que R4 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o 10 más átomos de halógeno,

en la que al menos uno de R1 y R2 es HNSO2R4, las sales inorgánicas u orgánicas, los hidratos y los solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es HNSO2R4, en el que R4 es metilo, R2 es OR3, en el que R3 es ciclopropilmetilo y n es 0.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es HNSO2R4, en el que R4 es metilo, R2 es OR3, en el que R3 es ciclopropilmetilo y n es 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es OR3, R2 es HNSO2R4, en el que R4 es metilo y n es 1.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es metilo, R2 es HNSO2R4, en el que R4 es metilo 20 y n es 1.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que tanto R1 como R2 son HNSO2R4, en el que R4 es metilo y n es 0.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que tanto R1 como R2 son HNSO2R4, en el que R4 es metilo y n es 1.

8. Un procedimiento de preparación de compuestos como se define en las reivindicaciones 1 a 7, que comprende la etapa de hacer reaccionar el aldehído (1)

con metildicloropiridina (2) para obtener el alcohol racémico (3) que es oxidado opcionalmente al correspondiente derivado N-óxido (4)

condensación de (3) ó de (4) con un ácido quiral tal como (S) -naproxeno o ácido (S) -acetilmandélico para obtener, respectivamente, una mezcla diastereomérica (10)

ó (5) ,

separando la mezcla diastereoisomérica (10) ó (5) en dos diastereoisómeros individuales respectivamente (11)

y (13) ó (6)

y (8)

por cromatografía, o por cristalización, dando después de la escisión, el alcohol (+) (14)

o (+) (7)

y (-) (9)

y después hacer reaccionar el compuesto (+) (14) ó (+) (7) con el ácido benzoico adecuado (15)

para dar los compuestos de fórmula general (I) , en la que R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1.

9. Un compuesto de fórmula general (II)

en la que n es como se define en la reivindicación 1 y el átomo de carbono representado con un asterisco a continuación muestra una configuración (S) .

10. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 7 con un segundo componente farmacéutico activo seleccionado entre las clases de agonistas º2, antagonistas de M3 y corticosteroides.

11. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el segundo componente activo es formoterol o carmoterol.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en las

reivindicaciones 1 a 7, o una combinación de acuerdo con las reivindicaciones 10 ó 11, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 7, en forma de un medicamento.

14. Un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 7, para la prevención y/o el tratamiento

de una enfermedad de las vías respiratorias caracterizado por una obstrucción de las vías respiratorias tal como 20 asma y EPOC.

15. Un dispositivo que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12.

16. Un kit que comprende las composiciones farmacéuticas de la reivindicación 12 y un dispositivo que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis individual o de dosis múltiple, un inhalador de dosis medida o un nebulizador de bruma suave.

17. Un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la rinitis alérgica.

18. Un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la dermatitis atópica.